W2010年，威廉·路德维希(illiam Ludwig)是一名64岁的退休狱警，住在新泽西州布里奇顿，当时他得到了近乎无望的癌症预后。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)艾布拉姆森癌症中心(Abramson Cancer Center)的化疗方案已经用尽，路德维希被取消了大多数临床试验的资格，因为他同时患有三种癌症:白血病、淋巴瘤和鳞状细胞皮肤癌。在后来的采访中，科学家卡尔·琼描述路德维希的情况是"快死了"
宾夕法尼亚大学的肿瘤学家艾莉森·罗兰(Alison Loren)痛苦地照顾了路德维希五年。她告诉我，如果化疗在早期没有效果，那么每一轮化疗带来的回报就会递减，毒性也会越来越大。在路德维希的案例中，它的毒性副作用超过了任何减少癌细胞数量的进展。
化疗抑制了Ludwig的免疫系统，因为它是他的免疫系统的B细胞，精确地通过化疗治疗靶向的细胞，即癌症，在他的骨髓中不受控制地膨胀。旧鸡痘病毒的感染在右眼爆发出来。癌症现在似乎是移动的，或者医生称之为“动机”，在他的身体中徘徊着远的围攻遗址。Ludwig的皮肤癌看起来像它从他的骨头传播或转移。
就在那个时候，罗兰找到路德维希，向他介绍宾夕法尼亚大学的医生们箭筒里的一种新箭。这是一种本土策略，一种激进而危险的策略。“威廉是最可爱、最谦逊的人，”罗兰说。“我认为他当时没有意识到这有多么具有开创性。他对此几乎是漫不经心的。他看着我，耸了耸肩，‘我会试试的。’”
代码的大杂烩使它成为“Rube Goldberg样解决方案”和“真正的动物园”。
简而言之，宾夕法尼亚大学的科学家们想要利用工程技术来复制抗体的精确靶向能力——抗体有数十亿种不同的y型蛋白质——以靶向路德维希癌症的一个标记。抗体通常与称为抗原的分子标记结合，将其标记为可被清除细胞处理掉的物质。b细胞和其他抗原呈递细胞也能锁定抗原。然后其他免疫系统细胞，比如辅助t细胞，会注意到生成的结构，锁定它，并释放一种强大的信号分子——细胞因子，以激起免疫反应。杀手t细胞还会对携带未经授权抗原徽章的微生物进行致命攻击。t细胞自身具有强大的杀伤力，但如果没有抗体的精确定位，它们的效力就会降低。
以色列魏茨曼研究所(Weizmann Institute)的免疫学家泽利格·埃沙尔(Zelig Eshhar)想出了一个将它们结合起来的计划。到1989年，他发明了“嵌合抗原受体t细胞”(car - t)，并首次将其描述为“t体”。它们是由携带一种全新人类基因的病毒组成的。病毒带着基因偷偷溜进人体细胞。一旦就位，该基因将在t细胞上建立一个新的受体，模仿抗体的靶向功能，帮助它们锁定癌细胞。June、Bruce Levine和其他地方的同事稍后将通过帮助CAR - t细胞在真实的生物系统中生长来改善它们。
科学家可以在路德维希的t细胞中编码一个归巢装置，让其中的一小部分充当某种契约安全力量，帮助他的免疫系统的国家安全力量。这是一个在电脑上设计的基因，然后拼凑成残疾的艾滋病毒，结合老鼠、牛和土拨鼠的遗传密码。如果“嵌合体”意味着一个新的物种，一个以前在自然界中不存在的杂交物种，在这个例子中，它是一个嵌合的DNA分子。6月指出代码的大杂烩使它成为“Rube Goldberg样解决方案”和“真正的动物园”。
Loren详细解释了Ludwig的程序。血液将从他的一个静脉中抽出并穿过将从它分开一些T细胞的机器。然后将这些细胞通过将病毒送入它们进入细胞核中并在他基因组中的随机斑点安装合成基因来编辑。该工程化基因将编码蛋白质以构建受体，使T细胞能够识别在Ludwig的癌症B细胞上称为CD19的某种细胞表面标志物，给予它们精密引导系统。希望在篡改的细胞返回他的血液系统之后，他们会继续攻击。随着工程化的细胞添加到战斗中，科学家表示，Ludwig的动摇的免疫系统可能是移动，响应性和致命的足以击败癌症。他的免疫系统将有机会进入过度驱动，并且有机会在他们预期的情况下不效益。医疗团队真的无法确定会发生什么。它以前从未试过过。因此，威廉·路德维奇一段时间被众所周知，作为患者第一。
护士暂时不知道，但他的T细胞正在杀死癌症。
H他于2010年7月31日入院。在被修复的细胞回到他的血液系统后的几天里，没有什么惊人的事情发生。他又注射了一次。但10天后，在第三次也是最后一次注射前，混乱爆发了。路德维希的整个身体开始颤抖。他的心跳加速，血压骤降。他发烧了。
“我被送进了重症监护室。我不应该活下来，”路德维希回忆道。护士当时并不知道，他的t细胞正在杀死癌细胞。“一场细胞因子风暴，”罗兰告诉我。“这些经过改造的t细胞被‘嫁接’到体内，与目标抗原相遇，并释放出细胞因子的旋风。”这些信号分子激活了免疫系统，引发发烧并打开毛细血管，这样免疫细胞就可以通过血流的高速公路到达目标。洛伦解释说:“我们现在通过观察许多患者知道，强烈的免疫反应意味着治疗是有效的。”路德维希被卷入的风暴持续了几个小时，但其强度超过了我们大多数人在流感最严重的情况下所经历的强度。就像它开始一样快，风暴结束了。
将近一个月后的一个周二，临床医生来到路德维希的病房，要求取骨髓样本来检测癌症。路德维希告诉我:“这不是很令人愉快，我是一个很难开口要骨髓样本的人。”他不太情愿地答应了。“比尔不喜欢他们，”罗兰说。她用一根针在他的髋骨上扎了一个1 ~ 2厘米长的骨髓线，用来显示体内循环细胞的组成。健康的骨髓活检包括平衡的红细胞、血小板、免疫细胞和属于“造血”细胞家族的大杂烩细胞。癌变的骨髓主要是一种细胞类型，“一片片”的淋巴细胞，洛伦说。
洛伦盯着显微镜看。“这似乎是不可能的，”她说。骨髓中没有癌细胞。就在一个月前，她还在同一台显微镜下看到了层层叠叠的薄片。两天后，路德维希被要求提供第二份骨髓样本。不表。“我简直不敢相信。这类事情在医学上是不会发生的，”罗兰告诉我。第二个星期，她偷看了路德维希的房间。“你相信吗?” The staff mixed up the samples and I had to repeat the bone marrow test,” Ludwig complained, grumpily. “Not so,” Loren chided. “The first draw wasn’t a great sample. It was diluted with blood. We really didn’t think the first test was correct,” Loren said. “Honestly. We didn’t know what to say. William, there is no more cancer in your body.”
个月过去了。“我们一直在等待结果，”她告诉我。治疗一年后，路德维希问她:“艾莉森，你为什么从来不说我痊愈了?”洛伦向他解释说，治疗的定义通常是基于数十年的研究、数百名患者和堆积如山的数据。“威廉，”她告诉他。“你是我的唯一。”
艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)是2012年第一个接受CAR - t细胞治疗的儿童，现在她已经5年没有患癌症了。
一小群雇佣军细胞似乎战胜了癌症。但这种细胞数量可能不会永远持续下去。我问路德维希，当这一小群细胞，合成安全部队，最终消亡，只剩下国家安全部队来保卫身体时，会发生什么。这是一个足够强大的防御系统吗?或者癌症会复发吗?“这是我们都问的第一个问题，”他说。“没人知道。”
6月估计他的转基因T细胞在不到一个月内擦除了两磅的Ludwig癌症。“毒品不这样做，”六月告诉记者。很快就有了患者的患者，然后是患者第三名。在三个不同患者的几天内，医生看到它消灭了3.5％至7.7磅的癌症。在几年内，数百名患者看到他们的身体清除了癌症。宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学的六月的小组在费城儿童医院的同事报告了在使用Car-TS的颌下成功，以治疗急性淋巴细胞白血病，儿童癌症。俄勒冈州雷德蒙德的费城和艾弗里沃克的7岁的Emily Whitehead和Avery Walker，曾在各大报纸的页面上泼了一遍。“年轻的癌症患者的好消息：'总缓解！'”'''费城调查报．“在女孩最后的希望中，改变的免疫细胞战胜了白血病，”宣称纽约时报．
但并不是所有的癌症患者都有积极的反应。没有人知道为什么基因治疗会让路德维希这样的病人出现剧烈的抽搐和颤抖，也没有人知道为什么有些病人只出现轻微的发烧。怀特黑德用同样的方法治疗儿童白血病，她的身体对基因治疗反应非常强烈，几乎要了她的命。但几天后，她的发烧消失了，癌症也消失了。沃克也接受了治疗。“我们都在等待一场大风暴，”她的父亲亚伦·沃克(Aaron Walker)告诉她费城调查报．但她只是轻微发烧。不幸的是，沃克和麦迪逊·戈尔曼随后复发去世。
米任何技术挑战都摆在科学家面前，通过基因工程t细胞来对抗癌症。CAR - t细胞正在被调整，以便它们的受体与癌细胞更普遍的标记有更强的亲和力，因此这些癌细胞可以优先被靶向。在一项研究中，宾夕法尼亚大学的科学家们显示，他们可以开发出与细胞表面目标高度亲和性的CAR - t细胞，这些目标在癌症细胞(如乳腺癌)上高度表达。但这些基因中的许多也会在脆弱的组织中出现，比如心脏或胸腺。2013年，6月和宾夕法尼亚大学的同事报告了一个主要问题:一种tcr工程t细胞——一种与隐藏在癌细胞内的癌症抗原结合的工程t细胞，设计成附着在癌细胞中的MAGE-A3，也开始附着在基因的产物上TTN人体中最大的蛋白质是肌凝蛋白(Titin)。这种“脱靶效应”导致了心脏事件在一些病人。
从那以后，宾夕法尼亚大学的研究人员重新开始研究亲和力的调优设计出能与目标形成较弱键的CAR - t细胞。一个临床肿瘤学杂志纸建议医生有能力使用生物标志物预测哪些患者可能会遇到这种患有汽车T细胞的不良事件。但是，与工程化T细胞的事故继续报告。三月，朱诺抨击为了停止其临床试验，用于汽车T细胞，该临床试验设计用于在38个患者中注射到试验中的工程T细胞的38名患者之后，在试验中注射的38名患者之后，旨在将CD19连接到CD19。神秘的炎症反应在大脑中。5月，Kite Pharma报道由于类似不良事件而导致类似产品的死亡。
尽管如此，诺华州诺华·跨国生物技术巨头出现在商业化治疗的边缘。星期三，一个FDA面板建议批准用于治疗儿童白血病的第一个CAR - t细胞，预计商业售价为30万美元。艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)是2012年第一个接受CAR - t细胞治疗的儿童，现在她已经5年没有患癌症了。怀特海德在第一个成年人威廉·路德维希接受治疗几个月后接受了治疗。
我在他的待遇三年后，在2013年的周日下午打电话给他。他刚从纽约市和妻子和两个孙子队从RV旅行中返回，并为阿迪朗达克人队。我认为他做得很好，但他是谁？“我不是春天的鸡，”他说，“但我觉得我对我的年龄的人做得很好。”他患有了不典型的皮肤生长，慢性咳嗽，鼻窦感染，肺部底部的液体水坑，右眼的病毒，令人不良的胃灼热。但他没有癌症。
路德维希说:“有时候想成为头号病人会让人不知所措。“我知道我的日子不多了。我没有什么可失去的了。”在他与病魔抗争的过程中，他的妻子陪了他十多年，他对我说，她是“一个了不起的人”。不到一个星期后，路德维希和他的妻子和另一对夫妇开着房车去库珀斯敦看孩子们打棒球。青翠的夏天降临了，车窗摇了下来，情侣们只穿着衬衫，在纽约北部的古老公路上滑行，道路清澈明亮，星光灿烂。
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这个故事是部分摘录的现代普罗米修斯》Jim Kozubek著。
