T这个男孩只有一个月大，但却出现了很多其他人一辈子都不会出现的健康问题。他一直饱受细菌感染的折磨，与不明原因的炎症作斗争，体重没有增加，最可怕的是，他出现了带血的腹泻，这一令人困惑的症状让一些医生认为他患有儿科版的肠易激病。
阿尔特米奥·米格尔·荣格(Artemio Miguel Jongco)是一名过敏症和免疫学专家，即将从医学院毕业。2008年，他在第一次轮流实习的第一天见到了这个男孩。从他读过的教科书中，这些症状听起来有点熟悉:一种罕见的遗传病，称为慢性肉芽肿病(CGD)，免疫系统不能正确地对抗感染。对于CGD有一些支持性治疗，但对某些患者有效的治疗不一定对其他患者有效。
虽然大多数遗传疾病是无法治愈的，但医生们尽最大努力来控制它们。有些药物是有效的，而有些则是无效的——这种现象源于患者的基因变异和难以预测哪些基因与此有关。如果临床医生对基因的相互作用有更多的了解，他们就可以设计个性化的治疗方法，将它们与患者特定的基因组成相匹配。
“为什么大自然会把这么重要的基因放在X染色体上，我们可能永远也不会知道。”
直到最近，临床医生还没有很好的工具来进行个性化的基因分析。但多亏了定量生物学，这种情况正在改变。这门学科结合了数学、统计和计算方法来研究生物体，杰西·吉利斯解释说冷泉港实验室他现在与Jongco合作进行CGD研究。定量生物学家开发出了一种算法，通过大数据集来研究并试图弄清楚它们的意义。对于罕见的遗传疾病，这意味着要分析来自多个患者的大量数据，以了解他们的基因是如何相互协同工作的。研究人员就像吉利斯和他的团队希望能让临床医生了解他们病人的基因在做什么，帮助设计个性化治疗。
Jongco现在是纽约医疗系统Northwell Health的儿科过敏和免疫专家，对他来说，CGD代表着一个如此大的难题，以至于他个人追求以个人的方式诊断和治疗，了解它的所有基础。科学家们已经将CGD与失灵的中性粒细胞联系起来。中性粒细胞是一种白细胞，通常会包裹病原体，就好像把病原体关在细胞监狱或死亡室里一样。然后，中性粒细胞做了科学家所说的氧化爆发——在死亡室中，它们释放出一种叫做自由基的活性分子，从而摧毁细菌。在这个过程中，中性粒细胞也会死亡，但身体会产生更多的中性粒细胞。
在CGD患者中，中性粒细胞不能正常工作。它们要么没有完全覆盖住细菌，要么没有正确地消灭它们，但当自由基破坏人体自身组织时，病原体会继续存在。Jongco说:“这就像大自然为消灭病原体而设计的一个自给自足的包裹。”“但不管出于什么原因，这个自成一体的软件包并没有完全正常工作。”
CGD的症状几乎是矛盾的。一些患者由于免疫系统减弱而产生免疫缺陷，同时又与自身免疫状况作斗争，在这种情况下，过度活跃的免疫系统攻击自己的身体。前者需要提振，后者则需要抑制。医生如何治疗两者?
通常情况下，医生会让病人服用抗菌和抗真菌药物，外加一种干扰素- γ药物，这种药物会刺激细菌杀灭，但只对有一定氧化爆发能力的病人(有些病人没有氧化爆发能力)有效。有些病人可能需要抗炎药。对其他人来说，危险的干细胞移植可能是最后的手段。要想知道哪种治疗方案和药物组合最有效，就必须了解患者基因之间复杂的相互作用。
研究像CGD这样的疾病很困难，因为它们很罕见;病人不多。在老鼠身上——科学家称之为湿实验室——研究它们需要很长时间。同样，在老鼠身上起作用的东西并不总是在人类身上起作用。
近年来，dna测序技术已经成熟到一种智能算法可以解析来自多个病人及其家人的遗传数据，并比在啮齿动物身上进行的实验更快地找到讲述故事的趋势。“我意识到，我们在实验室只能做这么多;我们不可能掌控一切，”Jongco说。“我不喜欢写代码，所以我需要一个计算数据科学家伙伴来处理大数据，这个人热爱计算方面，但也愿意学习基础生物学。”
2017年，Jongco联系了Gillis，后者的利基正是Jongco想要寻找的——一种分析不同患者的遗传数据并找到共同模式和趋势的方法。CGD的努力与吉利斯的其他定量生物学项目是一致的。他的一些算法是研究植物生物学，专注于帮助植物更好生长或更有弹性的基因。但Jongco筛选患者基因、希望找到个性化护理的关键的想法是一项鼓舞人心的事业。吉利斯说:“它提供了一个真正帮助人们的机会。”
吉利斯和Jongco联手进行网络基因搜索。他们制定了一个协议。有肉芽肿症状的新患者一到钟科医院，就会立即进行血样采集和免疫细胞提取，然后送到钟科医院。有时，Jongco甚至会亲手递送它们——cshl离这里只有15分钟的路程，而中性粒细胞在体外活不长，所以时间是至关重要的。很快，其他机构也加入了这一行列，包括美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)，以及最近的匹兹堡大学(University of Pittsburgh)。吉利斯的团队将把这些细胞通过测序器，并将数据与先前测序的病人的数据进行比较，试图找到一些共同的模式。
吉利斯说:“越来越多的人认识到，基因的功能通常与环境有关，而环境的很大一部分是由其他基因的活动提供的。”
科学家们已经知道了一些关于这种疾病的基因事实;例如，它有两个不同的版本。一种版本是由几个神秘名称为CYBA、NCF1、NCF2和NCF4的基因突变引起的，被称为CGD。另一种是由一个同样神秘的名为CYBB的基因触发的，该基因位于X染色体上，因此被命名为XCGD。这种类型主要影响男孩，因为他们有一个X和一个Y染色体，而女孩有两个X染色体，患这种疾病的几率较小。然而，女孩也可能是病毒携带者，她们也确实患有这种病，但皮疹和炎症的形式比较温和，通常会随着年龄的增长而恶化。男孩的XCGD更严重，可能危及生命，这是他们从母亲那里遗传的。琼科说:“我们可能永远也不知道为什么大自然母亲会把这么重要的基因放在X染色体上。”
这种疾病的多变性使科学家们认为，CYBB基因可能是XCGD的罪魁祸首，但它也有帮凶——其他起作用的基因。遗传学家逐渐意识到，基因往往是相互串联的，所以发现这样的串联基因可以提供有价值的见解。Gillis说:“在过去的几年里，越来越多的人认识到，基因的功能通常与环境有关，而环境的很大一部分是由其他基因的活动提供的。”他的实验室专注于寻找这些共同的模式，并阐明它们如何改变细胞的功能。
Gillis的算法可以分析细胞的RNA分子，它在从基因中读取信息和根据这些指令组装蛋白质方面起着至关重要的作用;在这种情况下，蛋白质是中性粒细胞杀死细菌的关键。RNA功能上的故障会导致蛋白质组装不当，影响中性粒细胞通过氧化爆发杀灭细菌的能力。这种故障究竟发生在装配线的哪个点上，也会产生影响。如果蛋白质几乎完全释放出来，中性粒细胞可能会半正常地发挥作用，导致较轻的症状。否则，他们可能会出现严重的缺陷，疾病将更加严重。即使突变发生在基因的哪个部位也很重要。如果一个人的突变落在基因中不那么关键的部分，疾病就会不那么严重，所以这些患者可能需要更少的药物或更小的剂量。
Gillis说，了解这些细微的细节如何在疾病的变异性中发挥作用可能需要湿实验室科学家多年的工作。他们必须制造出具有不同基因突变的老鼠，并观察它们如何影响疾病的严重程度，以及它们对何种治疗有反应。如果他们想知道是哪些“串联”基因起作用，他们就必须盲目地尝试无数种组合。在计算生物学领域，一种算法可以在几天内解析这些数据。吉利斯说:“我们每天都应该问一些建立在彼此基础上的问题关于他的实验室．“不像在湿实验室，他们每六个月问一个问题。”
到目前为止，网络基因搜寻者只成功地对大约10名患者进行了测序，还有他们的母亲和姐妹——部分原因是这种疾病很罕见，部分原因是疫情减缓了一切。这还不足以得出任何明确的结论。但随着越来越多的病人到来，数据池将会增长，算法应该能够梳理出一些讲故事的模式，这将使Jongco以更高的精确度治疗他的病人。琼科说:“如果杰西能够提出一种更有可能获得自身免疫的基因图谱，我们可能就不需要对他们进行治疗了。”定量生物学还可以帮助Jongco设计一种疗法，恢复患者杀灭细菌的能力。吉利斯说:“我们希望我们的方法可以帮助识别这种基因图谱。”“这真的可以帮助改善患者的生活质量。”
