我们不能离开的刽子手

l去年夏天，当我采访2004年诺贝尔化学奖得主亚伦·切哈诺沃时，他的国家正处于战争状态。三名以色列男孩刚刚在西岸被巴勒斯坦人杀害，然后一名巴勒斯坦男孩被以色列人烧死以示报复。当我们坐在他位于海法的以色列理工学院(technon - israel Institute of Technology)的实验室里时，就在炸弹以北，导弹正飞过耶路撒冷和特拉维夫上空，一场对加沙的入侵迫在眉睫。不断加剧的冲突困扰着切哈诺弗，但并没有激怒他，他是以色列最伟大的科学家和政治家之一，他耐心而生动地向我解释了生物学上最引人注目的过程之一，一个分子吃豆人如何在我们的身体里奔跑，吞噬受损的蛋白质。

40多年来，Ciechanover一直致力于理解这些被称为碎纸机的分子机器。切碎机是围绕着一种叫做泛素的核心分子而构建的，它能摧毁被破坏的蛋白质，这样我们的身体就可以用新鲜的部分来代替它们，而不会像肉的一面一样在阳光下“褐绿色、发臭”。CiCHOOVEOR与诺贝尔、TeeIon的导师阿夫拉姆·赫什科和尔湾加利福尼亚大学的生物化学家欧文·罗斯共同分享了该奖项。科学家们已经了解了基因密码，即基因如何编码以产生蛋白质。但碎纸机帮助控制了整个过程：受损物品的降解、DNA修复、细胞分裂和免疫防御。碎纸机使生物学家能够看到屏幕后面的向导。

切哈诺沃的演讲充满了无限的热情和魅力。他具有伟大作家的才能，能把复杂的主题变成引人入胜的故事。英语教师应该研究隐喻的运用。汽车他曾经拥有和他住的地方表示通过对象和副本在他的办公室书架上:一个黄色的出租车从纽约,一系列的香豆属卡车,新买的从玩具店在时代广场,来取代那些动荡的行动中他失去了童年。他说:“玩具让我们插上想象的翅膀飞翔，尽管它们非常简单。”

对于切哈诺沃来说，成为一名伟大的科学家意味着要有能力发现生活中的联系，并将它们以一种独特的声音结合起来。他说，从事科学研究“就像在巴黎一所非常好的厨师学校学习一样”。你不会按照厨师说的去做，而是使用你学到的原则。你开了自己的餐馆。然后，你的想象力决定了你能做什么。”Ciechenover热爱他的出生地海法，就像他热爱科学一样。他给我看了两张照片，一张是白天拍的，另一张是晚上拍的。“这里很美，”他说。然后他又说:“帕姆，祝你接下来的日子过得愉快。只要小心导弹，你就会没事的。”

你能描述一下你早期工作的核心内容吗?

让我们进入问题的核心：从细菌到病毒，从植物到花朵，从鸡到海龟，每一种生物都是动态的。如果我们早上照镜子，我们看到的是同一张脸。没有变化。嗯，男人要刮胡子，女人要梳头，化妆，但我们看起来一样。

然而，化学表明我们是不一样的，从昨天到今天，化学层面上的一些分子已经消失了，被新的分子取代了。我们不知道，因为它是在我们背后发生的，但我们不断地去除在生活磨损中产生的被破坏的、失活的、无功能的分子。这就像轮胎。你开着车行驶了几千公里，轮胎也磨损了。所以我们一直在穿着自己。

但与去机械车间的汽车不同，我们是在机械车间中行走。如果我们出了什么事，它会立刻消失，被毁，然后又会有新的回来。这就是生物的美妙之处。

打个比方，这就好像我们是由多米诺骨牌组成的，在身体的各个层面不断地倒下——但只要有一张多米诺骨牌倒下，就会有一个新的多米诺骨牌冒出来代替它。倒下的多米诺骨牌是什么做的?

主要是蛋白质，驱动我们生活的机器。它是我血液中的一种蛋白质，血红蛋白，它携带氧气。没有它，我无法呼吸。一方面，血红蛋白从空气中吸收氧气。另一方面，血红蛋白从组织中收集废气，二氧化碳，使我们死亡。所以我们吸入氧气，消耗二氧化碳。所有这些都由一种蛋白质携带。

想想，当我们站着的时候，我们没有摔倒。你坐在马厩里。这是理所当然的，但上帝不允许我现在死，我会从椅子上摔下来。这叫做本体感觉。我有一个来自环境的信号告诉我我在环境中的位置。如果我把一根手指放在背后，但我看不见，我仍然可以告诉你我的手指在哪里。为什么？因为我能感知环境，并能通过大脑处理信息。这一切都是由特定的蛋白质完成的。

我和我留在桌子上的一块肉没什么不同。但我有办法把这些腐烂的蛋白质替换掉。

事实上，当我和你说话时，我的肾脏工作并排尿，我的胃消化早上的奶酪，我的心脏泵血，我的肌肉支撑着我，这些都是蛋白质。同时，我通过我的抗体保护自己免受细菌和空气中的病毒的侵害。所有这些都是蛋白质。因此，蛋白质是数万台运行我们生活的小机器。

然而，他们总是堕落，总是崩溃。

蛋白质有一个问题。它们对各种影响都很敏感。它们对温度很敏感。最极端的例子是鸡蛋。拿一个含有蛋白质的鸡蛋来煎。你可以煎鸡蛋，但你不能把煎好的鸡蛋放回壳里。它是单向的。

拿一块肉。你去肉店。你买了一块牛排，却忘了把它放进冰箱。几小时后，它就消失了。它变得棕绿色，发臭。它怎么了?肉类中的蛋白质受到温度的影响，被我们用专业术语称为变性，错误折叠，失活。它们不再有用了。他们受到损害。

记住，如果我们把这个比喻再进一步，如果你想想你买的那块肉，它是从鸡腿上取下来的，它是从鱼身上取下来的，它是从牛腿上取下来的。同样的肉在我的大腿、前臂、小腿和肌肉里。这和我从牛身上拿的肉是一样的。没什么不同。为什么在我的身体里，几小时内，这些肉不会变质，而在桌子上会变质？

我，作为一个有生命的有机体，把垃圾，不活动的蛋白质，变质的蛋白质，褐绿色的蛋白质，扔掉，不断更新，用新的替换它们。这就是死亡和活着的区别。

是的，我和桌上的那块肉没什么不同，那块肉是我妻子把我送到肉店时忘了的，我没有把肉放进冰箱，而是把它放在桌上了。我和两分钟内煎好的鸡蛋没什么两样。但和它们不同的是，我有办法把这些油炸的蛋白质，这些腐烂的蛋白质，扔掉并替换掉。

这就是你和阿夫拉姆·赫什科以及技术中心的团队要研究的东西吗——尸体是如何倒垃圾的?

我们知道蛋白质被替换了，但图片中缺少的是垃圾处理机本身。你现在就坐在碎纸机旁边。缺的是碎纸机。碎纸机是谁的?什么是蛋白质粉碎机，把蛋白质切成小块?

你能简单地解释一下蛋白质是什么吗?

蛋白质是由氨基酸组成的，氨基酸就像一种语言，比如英语或希伯来语。语言是由字母组成的单词的集合，一些字母的组合可以理解一个单词，但你可以翻转相同的字母来生成其他单词，或胡言乱语。当氨基酸结合在一起时，它们就会产生蛋白质。现在，蛋白质的感觉是由DNA中的遗传信息控制的。如果DNA把错误的字母插入到这些核心蛋白质的单词中，如果DNA犯了错误，插入了错误的氨基酸，我们就有了突变。这就像你本来想写mother，结果却写成了mother。

你不能把母亲写进一本书，你会显得目不识丁。

必须加以纠正。在人体内，纠正机制是将错误放入碎纸机中，然后用一种新的母亲，一种新的蛋白质来代替错误。但那个错误蛋白质的碎纸机在哪里？

这就是你想要解决的问题吗?

艾弗拉姆对碎纸机的神秘之处很着迷:碎纸机需要能量，但当我们吃饭时，我们从食物中获取能量。那么，当碎纸机分解蛋白质时，它是如何消耗能量的呢?而当我们分解食物时，我们释放能量。如果你从哲学和热力学的角度考虑，它不应该是这样的。如果一个分子内部储存了高能量，那么一旦它分解，能量就会释放出来。

发生了什么事？

你可以通过类比来理解它。想象一辆汽车上坡。如果我们不踩油门，汽车就永远爬不上山。但是想想下坡路吧。下坡路我们有两个选择。一种选择不会让我们付出任何代价，但它是短暂的。我们关掉引擎，把脚抬离刹车，然后放开它。一分钟，半分钟，10秒，我们因为撞车而死亡。

但至少从热力学角度来说，这是有意义的，因为下坡时我们不需要输出能量。但如果我们想活下去，我们就需要控制这个过程，而这将花费我们比爬同一座山更多的能量。那一定是秘密的答案。控制成本的能量。如果你想控制你的碎纸机，你必须消耗能量。

你认为这在身体里是怎么起作用的?

假设有一天你得了流感，你制造抗体来打败流感病毒，然后病毒就被打败了。现在，你不再需要抗体了。没有病毒。所以，你要切断体内的抗体水龙头，就得把水龙头本身撕碎。这是控制。

现在想想你的胃。你吃进嘴里的每一种蛋白质，无论是奶酪，蔬菜，还是骨头，无论你吃什么，胃都会被撕碎。胃外的碎尸机要复杂得多。它不能去除所有的蛋白质，否则我就会在你眼前溶解。事实上，我根本不会来这里生活。

我们活着的事实意味着我们有一台非常复杂的碎纸机。它只分解应该是垃圾的蛋白质，但它保留应该是活的蛋白质。这种特殊性，这种控制，就像调节汽车的速度而不被压碎；不被撕碎也会消耗能源，尽管从逻辑上讲，这不应该花费任何东西。

为了确认你的死囚身份，他们让你穿上了橙色的礼服。泛素是刽子手知道要处决谁的橙色外衣。

那么碎纸机在哪里？

它不见了。这就是我们想要的。我们预言了它的存在，不仅是我们，还有其他人，我们也在追寻它。

你是怎么碰巧把自己摆得这么好的：在世界上所有的杜松子酒酒馆中，你是怎么碰巧降落在Hershko的实验室的？

如果我们回到我个人的故事，你就会理解了。1947年，我就在海法这个城市出生，那是以色列建国的前一年。我们家境贫苦:10年代末20年代初，我的父母为了逃避波兰的反犹太主义，带着自己的家人来到了以色列。当他们离开波兰时，他们什么也没带走。在以色列，我们在街上玩，互相追逐，扔石头。房子里堆满了书。这是一种非常幸福、非常简单的生活。

但是我的父母很早就去世了。我10岁那年，我母亲死于某种疾病，我不知道是什么病。我父亲一直在抚养我。他整天做法律助理，晚上去特拉维夫学习法律，午夜后才回家。我15岁那年，他死于心脏病，我姑姑带我去了她家。

是我哥哥帮我安顿下来的，他当时比我大14岁。我爱上了生物学，但他说，成为一名医生，卸下我肩上的责任，然后做你喜欢做的事。

当然，你确实读完了医学院。

我不适合吃药。在医学上，你治疗疾病，但你对为什么我们会生病、为什么我们会健康、以及如何保持健康的了解较少。但我完成了医学学位1973年10月，赎罪日战争爆发时，我去了军队。1975年，我和另一位军医结了婚，直到今天我还和她在一起。

我是一名医生，我的前途一片光明。所以，向科学过渡对我来说并不容易，对这个家庭也不容易。这意味着重新开始生活。你结婚了，你有了孩子，你有了事业，你已经完成了7年的医学院学业，你在军队服役了3年。生活刚开始，突然间，你把车倒档，进入了一个巨大的不确定性。

我决定，如果我要做，我要做一些非常令人兴奋的事情。所以，我询问了几位可能成为我导师的人，他们都对我的到来感到非常兴奋。他们说，“哦，我为你制定了一个计划，我们会做这个，做那个。”

只有阿夫拉姆告诉我，“我有一个假设，要么以巨大的失败告终，要么以成功告终。”其他人都知道路线图是什么样子，而他是唯一一个不知道的人，因为对这台碎纸机一无所知。这是一个没有答案的大问题。

我说，“你知道，让我们试试。让我们走一年。如果我们正在挖的井显示出一些水的迹象，我们继续。如果是干的，我会回到手术室。”

我的妻子非常支持我，回想起来，我当然不后悔，但事情并不简单。人们会说，“哦，诺贝尔奖”，但诺贝尔奖是在40年艰苦工作、旅行、独自工作之后获得的。

你的第一个突破是什么？

我会这样说:在科学中，有范式，也有范式转换。你想换班。你不想停留在范例中。因为如果你在范例中，就会发现它们是一样的。

我们领域的范例是，在这个毁灭性的世界里，总是有两个人的探戈:你的男朋友和女朋友，丈夫和妻子，粉碎机和蛋白质被摧毁。你总是和两个人跳探戈。在一年之内，当我们开始让这个系统波动时，当我们开始在实验室用色谱等技术从生物学上解开它时，我们发现碎纸机是由两个组成的，而蛋白质是三个。

碎纸机的两个部件是用来做什么的?

我们想象这个碎纸机是由一把刀和一个收集篮子组成的。

你认为碎纸机做了什么？

当蛋白质发生某种变化，必须被摧毁时，碎纸机就会识别出它。想想在海里游泳，一条鲨鱼正在靠近。通常情况下，鲨鱼不会碰你，但如果你流血了，鲨鱼会感觉到你的血，然后跳到你身边。

这种蛋白质是怎样导致出血的?

当蛋白质被破坏时，一个氧分子可能被放在它上面，它就被氧化了。一个磷酸分子可以放在它上面，它就被磷酸化了。或者是折叠，然后打开。所有这些都表明蛋白质被破坏了，碎纸机收到了警报。想想我走在街上，一个警察走过。警察不会碰我的。但是如果我脱掉裤子，暴露了不该暴露的东西，警察就会扑向我。如果你暴露了蛋白质不应该暴露的部分，警察，也就是我们的碎纸机，就会扑上去。

因此，当被破坏的蛋白质被识别出来时，你认为粉碎机的刀子部分会将其切割，粉碎机的篮子会将其带走。在你提到的流感抗体停止生产的情况下，碎纸机如何工作？

一种不同的机制出现了。一个磷酸盐跳出抗体的DNA编码，碎纸机就跳到它上面。你的一些不同寻常的行为吸引了碎纸机。不一定非要说你不健康。你很健康，但你的位置不对。碎纸机可以识别出任何异常。

为了找到实验室里的碎纸机你故意用多种方式破坏蛋白质?

通过加热和碘化。我们取了一种蛋白质，不管它是哪一种，我们通过撞击破坏了它，我们把它变成了碎纸机的诱饵。我们给它做了标记，现在可以追踪了。我们知道碎纸机会来的。就像埋伏在碎纸机里，扔一个诱饵进去，碎纸机真的来了。

科学在变化，所以我不怪现在的科学家是短程思考者。但我是个冒险者。

但你找到的不是一个碎纸机，而是两个。

实际情况要复杂一些。最后，它是一个碎纸机，但碎纸机是由碎片组成的。它一定很复杂，因为不同的蛋白质需要不同的碎纸机，以及碎纸机的不同组成部分。你可以说所有的汽车都很相似它们有四个轮子，一个引擎和一个方向盘。但是有运输货物的卡车。有出租车。有私家车。有吉普车可以穿越沙漠。对于每一个要被粉碎的蛋白质，碎纸机都有一个特定的部件，并与旧的部件交换。在你的胃里，有一个碎纸机吃掉你的奶酪，你的肉，你的脂质。 Nothing gets out of the stomach alive; the shredder in the stomach is the fire that destroys everything. But in the rest of the body, you need a shredder that will recognize each and every protein independently because otherwise it would shred us.

分子泛素到底是什么?

泛素是信号。我们发现了一个多组分粉碎机，其中的一个组分是泛素，粉碎机上放置的要被破坏的蛋白质。想想在德克萨斯州，你强奸了一个女人或者抢劫并谋杀了一个加油站的老板。你被带到法庭，法庭判你有罪并判你死刑。你被关进亨茨维尔监狱的死囚区。

为了确认你在死囚牢房的身份，他们让你穿上了一件橙色的长袍。为了使碎纸机能够识别蛋白质，我们首先必须对它们进行标记。碎纸机是剪刀，但剪刀必须知道该把谁撕碎。所以我们把泛素放在蛋白质上。泛素是刽子手来执行死刑的橙色外衣。

泛素是如何附着的?

现在，我来告诉你故事的结尾。多组分粉碎机不是由两个组成的。它是由2000个，或者接近2000个，少一点。这是一台复杂得令人难以置信的碎纸机;8%的人类基因组正在制造粉碎机。这一信息是随着2000年发表的人类基因组而来的。

它是多组分的，取决于蛋白质，你有泛素和许多其他蛋白质来帮助分解，然后是回收泛素的机器，因为泛素本身不会死亡。泛素只是刽子手。一旦你在德克萨斯州处决了囚犯，你仍然可以带着刽子手和其他人重新开始。

你仍然可以把这件橙色夹克交给下一个排队的人。

为什么分解呢?它不需要和死者一起埋葬。

没有缓刑吗?一旦你在亨茨维尔的死囚区得到了泛素礼服，她就只写了这些吗?

不，还没定下来。就像你在德州被判了死刑，但你还没死。你仍然可以去最高法院上诉。你可以去德克萨斯州的最高法院，也可以去华盛顿的美国最高法院，所以，有很多方法。

即使蛋白质已经被泛素标记，如果它重新折叠，如果伴侣出现，你也有其他蛋白质出现，使它再次发挥功能，那么为什么要执行它呢？剪刀来取下泛素，你就自由了。你被释放了。你可以通过表现良好来上诉。现在，你没事了。为什么要处决你？

你的工作对生物医学有何影响？

如果我们积累了不应该存在的蛋白质，我们就会死于疾病。所有的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏症，都是由于积累或质量控制问题造成的，而许多肝病和肺病都是由于我们没有正确地切碎我们的蛋白质，有害蛋白质正在积累。

和药物。人们说，“啊，有疾病。也许我们能治好他们。”市场上已经有好几种很好的药物都是基于泛素系统的。我想，如果你现在睁开眼睛，看看我们35年的工作，我们才刚刚开始。这个小小的发现让它变得巨大。所以，你看到了一场滚落的雪崩，而你不再参与其中了。你看到了速度。有人会灌溉它。花园会成长的。 Somebody will come and harvest the fruit. Somebody will eat the fruit. Somebody will enjoy the fruit. It’s beautiful.

你能描述一种吗?

一个非常成功的例子是抑制粉碎机治疗一种叫做多发性骨髓瘤的癌症，这是一种骨髓疾病免疫细胞会膨胀所以没有红血球，没有血红蛋白，所以我们需要氧气。因为没有白细胞，所以我们会受到感染。会流血是因为没有血小板阻止我们流血。而且，骨头骨折了。它们骨折是因为肿瘤压迫骨头。这种抑制剂治愈了一些人，并改善了其他人的生活质量。

但是，癌症与扩散有关。抑制碎纸机不会使癌症恶化吗？

这有点复杂，但我要给你一个非常基本的解释:我们正在做相反的事情。当我们抑制碎纸机时，癌细胞就会积累坏蛋白质，而这些坏蛋白质会杀死癌细胞。恶性细胞不能耐受这些有害蛋白质，但正常细胞存活。

在你的诺贝尔笔记中，你说你学会了“成为一个长卷作家而不是一个短篇小说作家”。你是什么意思？

科学在变化，所以我不怪现在的科学家是短程思考者。但我是个冒险者。我是一个冒险主义者。我当时在医学院，我决定我不想做这件事。我冒了很大的风险，但我认为我应该追求我的直觉，追求兴奋，追求我真正想做的事情。

我做科学不是为了发表文章。我从事科学是为了对发现感到兴奋。为了做到这一点，你需要成为一名马拉松运动员。大自然并不容易让我们接触到它。你需要有耐心。你需要冒很大的风险。你需要在这一行干很多年。你需要跑得慢，但要快——要有耐心，但要快，才能有竞争力。这看起来矛盾，但其实并不矛盾。

你真的想深入研究它。您不希望刮伤曲面，然后移动到另一个曲面，再移动到另一个曲面，再移动到另一个曲面。人们问我，“好吧，你在泛素方面工作了40年，下一步是什么？”我说，“如果我还能活下来的话，接下来的20年将奉献给同一个女人。”因为我们仍在触及她的表面。这就是大自然的美。你挖啊挖啊挖。你永远不会结束。

你不能只触及表面，讲一个故事，然后转向另一个故事。如果你是个作家，你就能做到。你可以成为一个短篇故事的讲述者。但我认为，在科学领域，为了真正发现有意义的东西，也对社会有用，你需要坚持一个故事。我有一个妻子是搞科学的。它被称为泛素。我永远不会放弃它。我永远不会和它离婚。我永远不会再娶另一个，因为这个妻子，即使我活十辈子，也不会向我揭示它所有的秘密。

Pamela Weintraub是永旺的作者治疗未知:莱姆病的内幕你可以在Twitter@pam3001上关注她