刽子手我们不能没有

l正如我在2004年在2004年在2004年赢得了诺贝尔的化学奖，他的国家正在战争中，夏天。三位以色列男孩刚刚在巴勒斯坦人的西岸谋杀，那么巴勒斯坦男孩被以色列人的报复被烧死。虽然我们坐在他的实验室在海法北部，在海法北部，但导弹飞过耶路撒冷和特拉维夫，而加沙入侵雷姆。陷入困境的冲突令人困扰但没有肆虐的Ciechorover，以色列最伟大的科学家和政治家，他耐心地和各种各样地向我解释的生物学最卓越的过程之一，如何通过我们的身体和吞噬损坏的蛋白质。

超过40年，Ciechorover已经致力于了解这些分子机，称为碎纸机。粉碎机围绕着核心分子建造，粉碎机破坏了毁灭性的蛋白质，使我们的身体可以用新鲜的零件取代它们而不是，说话，就像肉的一侧一样，“褐色 - 绿色和臭”旋转，在阳光下。Ciechorover与Avram Hershko共享诺贝尔奖，他在Technion的Mentor和Irwin Rose，加州大学的生物化学家，Irvine。科学家已经理解了遗传密码，如何为蛋白质进行编码的基因。但粉碎机帮助控制整体过程：损坏的货物，DNA修复，细胞分裂和免疫防御的降解。粉碎机使能生物学家能够在屏幕后面看到向导。

Ciechorover与无限的热情和魅力说话。他有一个伟大的作者能够将复杂的科目变成引人注目的故事。英语教师应该研究他对隐喻的使用。他曾经拥有的汽车和他居住的地方是通过他的办公室货架上的物体和副本所代表的：来自纽约市的黄色出租车，一系列Tonka卡车，新购买的Toys-R-US在时代广场，更换了在童年的动荡期间失去的人。“玩具让我们飞过想象力的翅膀，即使它们很简单，”他说。

对于Ciechorover来说，成为一位伟大的科学家是关于在生活中找到联系的能力，并以奇异的声音联合起来。做科学，他说，“喜欢在巴黎的一个非常好的厨师学校学习。你不做厨师告诉你做的事情，但你使用你学到的原则。你打开自己的餐厅。然后，这取决于你的想象力。“几乎与他喜欢科学一样多，Ciechenover喜欢他出生的海法。他向我展示了这两张相同的城市场景的照片，一天之一，另一个夜晚。“这是美丽的，”他说。“然后他补充说，“帕姆，享受余下的住宿。只是小心导弹，你会没事的。“

你能描述一下你早期工作的核心内容吗?

让我们来到问题的核心：每个生物来自细菌到病毒到植物到一朵花到龟到龟是动态的。如果我们早上照镜子，我们会看到同样的脸。没有变化。好吧，一个男人必须刮胡子，一个女人必须梳理，梳理一些化妆，但我们看起来一样。

然而，化学表明，我们不一样，从昨天到今天，化学水平的一些分子消失了，并被新的分子取代。我们不知道它是因为它正在背后落后，但我们不断消除在生命磨损和撕裂期间产生的被宠坏的，失活的非功能分子。这就像轮胎。你骑在你的车里几千公里，你戴上轮胎。所以我们一直穿着自己。

但与去机械车间的汽车不同，我们是在机械车间中行走。如果我们出了什么事，它会立刻消失，被毁，然后又会有新的回来。这就是生物的美妙之处。

要抛出一个比喻，就像我们是多米诺骨牌一样，一直落在所有级别的身体上 - 但只要多米诺骨牌落在一个新的人，就会撞到它的地方。堕落的Dominos是由什么制成的？

主要是蛋白质，推动我们的生活的机器。它是我血液中的蛋白质，血红蛋白携带氧气。没有它，我无法呼吸。一方面，血红蛋白从空气中取出氧气。另一方面，血红蛋白收集废气，从组织中的二氧化碳，我们过期。所以我们激发氧气和过期二氧化碳。所有这些都由蛋白质携带。

考虑我们站立时不摔倒的事实。你坐在这里稳定。它被视为理所当然，但上帝禁止我现在死了，我会脱掉椅子。它被称为预言。我有一个来自环境的信号，告诉我在环境中的位置。如果我把手指放在我的背后，我没有看到它，我仍然可以告诉你我的手指在哪里。为什么？因为我感知环境并可以通过大脑处理信息。这一切都是由特定蛋白质完成的。

我和我留在桌子上的一块肉没什么不同。但我有办法把这些腐烂的蛋白质替换掉。

事实上，当我和你谈谈时，我的肾脏工作并制作尿液，而我的胃墨消化我的早晨奶酪，我的心脏泵血液，我的肌肉抱着我，这些都是蛋白质。与此同时，我用我的抗体防止对抗细菌，对抗空中病毒。所有这些都是蛋白质。因此，蛋白质是运行我们生活的成千上万的小机器。

然而，它们总是有辱人格的，总是崩溃。

蛋白质有一个问题。它们对各种影响都很敏感。它们对温度很敏感。最极端的例子是鸡蛋。拿一个含有蛋白质的鸡蛋来煎。你可以煎鸡蛋，但你不能把煎好的鸡蛋放回壳里。它是单向的。

拿一块肉。你去肉店。你买了一块牛排，却忘了把它放进冰箱。几小时后，它就消失了。它变得棕绿色，发臭。它怎么了?肉类中的蛋白质受到温度的影响，被我们用专业术语称为变性，错误折叠，失活。它们不再有用了。他们受到损害。

现在记得，如果我们进一步带来比喻，如果你想到你买的那块肉，那就是从鸡腿中取出，从鱼中取出，它是从牛腿中取出的。同样的肉在我的大腿里，在我的前臂，在我的小腿，在肌肉里。这是我从母牛上拿走的同样的肉。它没有什么不同。为什么在我的身体中，在几个小时内，这种肉不会被宠坏，并且在桌子上它是什么？

我，作为一个有生命的有机体，把垃圾，不活动的蛋白质，变质的蛋白质，褐绿色的蛋白质，扔掉，不断更新，用新的替换它们。这就是死亡和活着的区别。

所以是的，我没有什么比桌子上的肉块不同，当我的妻子把我送到屠夫时忘了，而不是把肉放在冰箱里，我把它留在桌子上。我没有什么不同于两分钟内煎的鸡蛋。但与他们不同，我有一种方法可以服用这些腐烂的蛋白质，这些腐烂的蛋白质，垃圾垃圾并更换它们。

这就是你和阿夫拉姆·赫什科以及技术中心的团队要研究的东西吗——尸体是如何倒垃圾的?

我们知道蛋白质被替换，但图片中缺少的是垃圾机本身。你现在坐在纸上旁边。缺少的是碎纸机。谁是碎纸机？什么是蛋白质粉碎机服用蛋白质并将它们切成小块？

你能解释一下蛋白质是一种简单的方式吗？

蛋白质由称为氨基酸的碎片，如语言，如英语或希伯来语。一种语言是由字母组成的单词的集合，以及字母的一些组合是有意义的，但你可以翻转相同的字母来制作其他单词，或者gibberish。当组合氨基酸时，它们可以制备蛋白质。现在，蛋白质的感觉是通过DNA中的遗传信息引导的。如果DNA指示错误的字母进入这些核心蛋白的单词，如果DNA弄错并插入错误的氨基酸，则我们有一个突变。这就像打算写母亲，而不是m-o-t-h-e-r，以m-a-t-h-e-r结束。

你不能把mather放在一本书里，你似乎是文盲。

它必须纠正。在身体中，校正机制是将误差放入粉碎机中，然后用新的母亲替换误差，新蛋白质。但是那个误认为蛋白质的碎纸机在哪里？

这是你寻求解决的打开问题？

Avram被粉碎机周围的神秘面纱着迷：它需要能量做粉碎，但在我们吃的时候，我们从食物中获得了能量。那么当粉碎机破坏蛋白质时，它会消耗能量，而当我们分解食物时，我们会释放能量。如果你想到它的哲学和热力学，那就不应该。如果分子储存在它内部的高能量，那么一旦它崩解，就会释放能量。

发生了什么事？

您可以通过类比了解它。想想一辆上坡的汽车。没有我们的脚踏板，汽车永远不会爬山。但想想走下坡路。下坡我们有两个选择。一个选择不会花费我们任何东西，但它将是短暂的。我们关闭发动机，我们抬起脚下的刹车，我们让它走了。一分钟，半分钟，10秒，我们死了，因为我们崩溃了。

但至少热力学地，它是有道理的，因为下坡我们不需要发出能量。但如果我们希望活着，我们需要控制这个过程，这将花费我们的能量比攀登同一个山。这必须是秘密的答案。控制成本能量。如果您想控制粉碎机，您必须消耗能量。

你认为这在身体里是怎么起作用的?

让我们说有一天你得到流感，所以你制作抗体以击败你的流感病毒，然后病毒被击败。现在，你不再需要抗体了。没有病毒。因此，通过粉碎龙头本身关闭身体中的抗体龙头。这是控制的。

现在想想你的胃。你吃进嘴里的每一种蛋白质，无论是奶酪，蔬菜，还是骨头，无论你吃什么，胃都会被撕碎。胃外的碎尸机要复杂得多。它不能去除所有的蛋白质，否则我就会在你眼前溶解。事实上，我根本不会来这里生活。

我们生活的事实意味着我们有一个非常复杂的碎纸机。它只撕碎应该是垃圾的蛋白质，但它使蛋白质保持活力。这种特异性，这种控制，就像调制汽车的速度而不会被压碎;没有碎片也成本成本，即使在逻辑上，它也不应该花费任何东西。

为了确认你的死囚身份，他们让你穿上了橙色的礼服。泛素是刽子手知道要处决谁的橙色外衣。

那么碎纸机在哪里？

它缺失了。这就是我们之后的。我们预测其存在，不仅是我们，而且其他人也在，我们去了它。

你是怎么碰巧如此良好地定位自己的情况：在所有世界上所有的杜松子民，你是如何发生在Hershko的实验室的？

如果我们回到我个人的故事，你就会理解了。1947年，我就在海法这个城市出生，那是以色列建国的前一年。我们家境贫苦:10年代末20年代初，我的父母为了逃避波兰的反犹太主义，带着自己的家人来到了以色列。当他们离开波兰时，他们什么也没带走。在以色列，我们在街上玩，互相追逐，扔石头。房子里堆满了书。这是一种非常幸福、非常简单的生活。

但后来我的父母去了年轻人。当我的母亲死于一些疾病时，我还是10，我不知道它是什么。我父亲留在抚养我身上。他整天都作为法律职员工作，然后在晚上，他去了特拉维夫学习法，午夜后回家。当他死于心脏病发作时，我15岁，我的阿姨带我去了她的家。

是我哥哥帮我安顿下来的，他当时比我大14岁。我爱上了生物学，但他说，成为一名医生，卸下我肩上的责任，然后做你喜欢做的事。

当然，你确实完成了医学院。

我不适合吃药。在医学上，你治疗疾病，但你对为什么我们会生病、为什么我们会健康、以及如何保持健康的了解较少。但我完成了医学学位1973年10月，赎罪日战争爆发时，我去了军队。1975年，我和另一位军医结了婚，直到今天我还和她在一起。

我是一名医生，我的前途一片光明。所以，向科学过渡对我来说并不容易，对这个家庭也不容易。这意味着重新开始生活。你结婚了，你有了孩子，你有了事业，你已经完成了7年的医学院学业，你在军队服役了3年。生活刚开始，突然间，你把车倒档，进入了一个巨大的不确定性。

我决定如果我这样做，我想做一些非常令人兴奋的事情。所以，我用几个潜在的导师询问，所有这些都对我来说非常兴奋。他们说，“哦，我有一个计划，我们会这样做。”

只有Avram告诉我，“我有一个假设，最终会以巨大的失败或成功。”其他人都知道路线图如何看待，他是唯一一个没有的人，因为这个粉碎机没有任何知名的。它有一个没有答案的大问题。

我说，“你知道，让我们试试。让我们去一年了。如果我们挖掘的井显示出一些水的迹象，我们继续前进。如果它是干燥的，我回到了手术室。“

我的妻子非常支持我，回想起来，我当然不后悔，但事情并不简单。人们会说，“哦，诺贝尔奖”，但诺贝尔奖是在40年艰苦工作、旅行、独自工作之后获得的。

你第一次突破是什么？

我会这样说:在科学中，有范式，也有范式转换。你想换班。你不想停留在范例中。因为如果你在范例中，就会发现它们是一样的。

我们领域的范例是，在这个毁灭性的世界里，总是有两个人的探戈:你的男朋友和女朋友，丈夫和妻子，粉碎机和蛋白质被摧毁。你总是和两个人跳探戈。在一年之内，当我们开始让这个系统波动时，当我们开始在实验室用色谱等技术从生物学上解开它时，我们发现碎纸机是由两个组成的，而蛋白质是三个。

用于粉碎机的两个元素是什么？

我们想象粉碎机是用刀子和收集篮子制成的。

你认为碎纸机做了什么？

当蛋白质发生的事情，使其必须被摧毁，碎纸机识别它。想想在海洋中游泳，鲨鱼正在接近。通常，鲨鱼不会碰到你，但如果你流血，鲨鱼会感觉到血液并为你跳跃。

蛋白质的出血是什么？

当蛋白质损坏时，可以将氧气分子放在上面并被氧化。可以将磷酸盐分子放在上面并磷酸化。或者它被折叠，然后它打开了。所有这些东西都表明蛋白质损坏，并警告碎纸机。想想我走在街上，一名警察走过。警察不会碰到我。但如果我从裤子上脱落并露出不应该暴露的东西，那么警察会跳上我。如果您暴露通常不应暴露的蛋白质区域，那么警察是我们的粉碎机，就会跳上它。

因此，当损坏的蛋白质被认识到时，你认为粉碎机的刀部分会切断，粉碎机的篮子会把它带走。粉碎机将如何在您提到的那些流感抗体的情况下工作，其中生产停止？

不同的机制进来了。磷酸盐跳下编码抗体的DNA，粉碎机跳上它。您的行为中的某些东西，与正常不同，吸引了碎纸机。它不一定是你不健康。你很健康，但你不是在你的正确位置。碎纸机可以识别出现正常情况的任何例外。

为了找到实验室里的碎纸机你故意用多种方式破坏蛋白质?

通过热量和碘化。我们服用了一种蛋白质，无论如何，我们通过击中它，我们将其损坏，我们使粉碎机成为诱饵。我们标记了它，所以现在我们可以追踪它。我们知道碎纸机会来。这就像伏击碎纸机一样，就像扔进诱饵，而碎纸机已经来了。

科学正在发生变化，所以我不责怪当前的科学家是短期的思想家。但我是一个冒险者。

但是你发现两个人而不是找到一个粉碎机。

它比这更复杂。最后，它是一个碎纸机，但碎纸机是由碎片制成的。它必须复杂，因为不同的蛋白质需要不同的碎纸机，以及碎纸机的不同部件。你可以说，所有汽车都是类似的，因为它们有四个轮子，它们有发动机，它们具有方向盘。但是有卡车携带货物。有出租车。有私家车。有吉普车穿越沙漠。对于要切碎的每种蛋白质，粉碎机的特定组成部分与旧粉碎机进来和交换。在你的肚子里，有一个单身粉碎机吃你的奶酪，你的肉，你的脂质。 Nothing gets out of the stomach alive; the shredder in the stomach is the fire that destroys everything. But in the rest of the body, you need a shredder that will recognize each and every protein independently because otherwise it would shred us.

分子泛素到底是什么?

泛素是信号。我们发现了一个多组分粉碎机，其中的一个组分是泛素，粉碎机上放置的要被破坏的蛋白质。想想在德克萨斯州，你强奸了一个女人或者抢劫并谋杀了一个加油站的老板。你被带到法庭，法庭判你有罪并判你死刑。你被关进亨茨维尔监狱的死囚区。

为了识别你死囚队，他们把你放在橙色礼服。为了使碎纸机识别蛋白质，我们首先必须标记它们。碎纸机是剪刀，但剪刀必须知道谁是谁。所以我们将泛素放在注定的蛋白质上。泛素是刽子手的橙色外套，并执行。

泛素是如何附着的?

现在，我会告诉你故事的结尾。多分量碎纸机不是由两个制成的。它由2,000或靠近它制成，一点点。这是一个令人难以置信的复杂粉碎机;8％的人类基因组正在制作一个碎纸机。该信息在2000年出版了人类基因组。

它是多组分，并且取决于蛋白质，您有泛素和许多其他蛋白质可以帮助粉碎，然后再循环泛素的机器，因为泛素本身不染色。泛素只是刽子手。一旦你在德克萨斯州执行囚犯，你仍然可以拿走刽子手并再次与其他人重新开始。

你仍然可以拿橙色夹克并将其放在下一个夹上。

为什么粉碎它？它不必埋没受害者。

没有缓刑吗?一旦你在亨茨维尔的死囚区得到了泛素礼服，她就只写了这些吗?

不，还没定下来。就像你在德州被判了死刑，但你还没死。你仍然可以去最高法院上诉。你可以去德克萨斯州的最高法院，也可以去华盛顿的美国最高法院，所以，有很多方法。

即使蛋白质已经标记为泛素，如果它倒退，如果伴侣来，那么，你还有其他蛋白质即将到来并再次使它功能努力，那么为什么要执行它？剪刀来了，遍布泛素，你是免费的。你从监狱中排出。你可以通过表现良好吸引力。现在，你没关系。为什么要执行你？

你的工作如何影响生物医学？

如果我们积累了不应该存在的蛋白质，我们就会死于疾病。所有的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森氏症，都是由于积累或质量控制问题造成的，而许多肝病和肺病都是由于我们没有正确地切碎我们的蛋白质，有害蛋白质正在积累。

和毒品来了。人们说，“啊，有疾病。可能我们可以治愈它们。“并且在市场上存在几种非常好的药物，这些药物都是基于泛素系统的。我认为如果你现在睁开眼睛，看看35年的工作，我们就开始了。这个小发现变得很大。所以，你看到一个滚动的雪崩，你不再参与了。你看到速度。有人会灌溉它。花园会长。 Somebody will come and harvest the fruit. Somebody will eat the fruit. Somebody will enjoy the fruit. It’s beautiful.

你能描述一个吗？

一个非常成功的例子是抑制粉碎机治疗一种叫做多发性骨髓瘤的癌症，这是一种骨髓疾病免疫细胞会膨胀所以没有红血球，没有血红蛋白，所以我们需要氧气。因为没有白细胞，所以我们会受到感染。会流血是因为没有血小板阻止我们流血。而且，骨头骨折了。它们骨折是因为肿瘤压迫骨头。这种抑制剂治愈了一些人，并改善了其他人的生活质量。

但癌症都是关于扩散的。不会抑制粉碎机让癌症更糟糕吗？

这有点复杂，但我会给你一个非常底线的解释：我们正在做相反的。当我们抑制粉碎机时，癌细胞积累了不良蛋白质，这些坏蛋杀死癌细胞。恶性细胞不能容忍这些有害蛋白质，但正常的细胞存活。

在你的诺贝尔笔记中，你说你学会了“成为一个长书作者而不是一位短篇小说作家。”你的意思是？

科学正在发生变化，所以我不责怪当前的科学家是短期的思想家。但我是一个冒险者。我是冒险者。我在医学里，我决定我不想这样做。我冒着大量的风险，但我以为我应该追求我的肠道和兴奋之后，在我真正想做的时候。

为了发布，我不是科学。我是科学，以便被发现兴奋。为了做到这一点，你需要成为马拉松赛道。大自然的母亲并不容易向我们提供。你需要耐心等待。你需要花很长的风险。您需要多年来在业务中。在耐心方面，您需要缓慢但快速地运行，但快速才能竞争激烈。它看起来矛盾，但这并不矛盾。

你真的想深入挖掘它。您不想刮曲面，然后移动到另一个并向另一个以及另一个。人们问我，“好的，所以40年你在泛素上工作，下一步是什么？”我说，“接下来的20年，如果我仍然应该幸存下来，将致力于同样的女人。”因为我们仍然刮伤她的表面。这是大自然的美丽。你挖掘和挖掘和挖掘。你永远不会结束。

你不能只触及表面，讲一个故事，然后转向另一个故事。如果你是个作家，你就能做到。你可以成为一个短篇故事的讲述者。但我认为，在科学领域，为了真正发现有意义的东西，也对社会有用，你需要坚持一个故事。我有一个妻子是搞科学的。它被称为泛素。我永远不会放弃它。我永远不会和它离婚。我永远不会再娶另一个，因为这个妻子，即使我活十辈子，也不会向我揭示它所有的秘密。

Pamela Weintraub是一位高级编辑永康和作者治疗未知:莱姆病的内幕你可以在Twitter @ PAM3001上关注她