如何战胜进化

T这是一种无声的流行病正在全球酝酿。它没有COVID-19夺去那么多生命，但如果它失去控制，可能会更致命。它不是由单一病毒引起的，而是由许多不同种类的细菌引起的，这些细菌正在缓慢进化，以抵御我们曾经强大的抗生素。把它想象成一个超级细菌慢慢膨胀的海洋。

目前，在美国有人死于每15分钟检测一次耐抗生素细菌或真菌年死亡人数达到3.5万人。在全球范围内，联合国的报告令人难以置信每年70万人死于抗生素无法抵抗的感染。该报告警告说，如果我们不找到替代疗法来对付我们的细菌敌人，到2050年这个数字可能会达到1000万。

我们是如何得出这种对人类存在的威胁的?不管我们喜不喜欢，这就是进化的过程。在20世纪，我们发明了强大的抗生素，在细菌杀死我们之前就摧毁了它们。作为回应，这些虫子也进化了。它们学会了制造化学物质来转移我们的抗生素，这样它们就可以继续繁殖。我们以为凭借高超的制药技术，我们可以超越细菌的进化，但细菌打败了我们，增强了它们的防御能力。我们无法对抗进化。

或者我们可以吗?

大卫•McCandlish谁研究进化和人口遗传学冷泉港实验室的研究员，认为我们可以预测。作为一名计算生物学家，麦坎德利什利用数学和统计学技术来研究生物体，目标是建立它们如何进化的预测模型。麦坎德利什相信，利用细菌如何产生耐药性的遗传和生物学机制的知识，可以帮助我们预测它们在未来对我们的药物的反应。麦坎德利什说:“如果有一种微生物我们有药物来对抗，一种抗生素或抗微生物，我们想要预测它将进化出耐药性的特定突变序列。”“所以，是的，我们希望能够预测进化。”

McCandlish的方法借鉴了所谓的适应性景观的概念，这个概念把生物的进化看成是高峰和低谷。适应性景观模型将进化看作是一个爬山的过程，在这个过程中，遗传特征占优势的种群(或遗传适应性最强的种群)将爬上峰顶，而遗传素质较差的种群将留在峰顶之间的山谷中。从图像上看，这些适应性景观，有时被称为健身景观，看起来像山脉。在这些图表中，横轴表示生物体的一个或几个基因，竖轴表示生物体的遗传适应度。幸运地获得“好的”突变的更适合的种群上升到了顶峰。那些“坏的”突变使它们的体重下降，最终进入低谷。

当涉及到对人类致病的细菌物种时，那些上升到顶峰的细菌对我们来说是坏消息，特别是如果这种上升是由于它们的耐药性能力。如果有人用适应性环境来描述一些最致命的超级细菌，那就是可怕的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,每年夺去近2万人的生命在美国，可能会达到一个高峰。耐多药结核病也是如此，导致全球23万人死亡．我们更愿意看到他们在山谷中憔悴。

适应性景观如何帮助我们预测下一个潜在的超级细菌可能如何进化?要回答这个问题，科学家首先需要了解驱动细菌耐药性的细胞、分子和遗传力量。他们还必须明白，我们是如何来到这个即将到来的后抗生素时代的，从进化的角度来看，这个时代来得非常匆忙。

W1928年，亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)首次发现青霉素，并由此发明了第一种抗生素，并在20世纪40年代被广泛使用。此后，人类在进化上比细菌更有优势。我们可以在许多细菌对我们的器官、组织和身体造成严重破坏之前，轻松有效地杀死它们。但在接下来的几年里，我们可能对我们的抗菌盔甲太过热心了，我们用得太多了。医生在病人不必要的时候给他们开抗生素。清洁产品制造商将抗菌化合物放入肥皂和洗碗液中。工业化的农民在动物的饲料中混合抗生素，不仅因为它有助于对抗感染，还因为它使动物变胖，这被认为是一个积极的副作用。

因此，一定数量的抗生素被冲毁或者逃进污水，滴进水和土壤，那里生活着大量的细菌。结果，数以百万计的突变体死亡，除了一些幸存下来的突变体，因为它们幸运地拥有略微不同的基因组合，使它们能够发展出特殊的细胞防御。因为不幸的细菌已经死亡，这些幸运的突变体继续生长，复制并传递耐抗生素的基因。

我们认为我们的制药技术可以超越细菌的进化。但是细菌打败了我们。

佐治亚州立大学分子遗传学和生物化学教授Parjit Kaur说:“当你给细菌种群施加压力时，比如抗生素，就会发生这种情况。最近的一篇论文检查微生物耐药机制。“可能有一个随机的突变体现在可以抵抗这种抗生素，也可能有一个自发的突变体。然后耐药细菌就变成了占主导地位的种群。”

抗生素本质上是细菌的毒药。一旦抗生素分子进入细菌细胞，它们要么破坏或破坏细胞，要么干扰细胞的复制。无论哪种情况，细菌种群最终都会灭绝。为了生存，这些细菌必须在破坏细胞之前，要么排出抗生素分子，要么摧毁它们。

考尔解释说，不同种类的细菌对抗抗生素的方式不同。有些基因发生突变，产生特定的外排蛋白，当侵入的抗生素分子进入细胞时，这些外排蛋白就会“护送”出细胞。这听起来可能是一个复杂的辩护，但这不是一个新概念。生物体依靠所谓的转运蛋白将物质带进带出细胞。通常情况下，这些转移蛋白会引入营养物质并排出废物。有些细菌只是进化了它们的基因，产生新的运输蛋白质，用来搜寻有毒的抗生素分子。考尔说:“抗生素是有毒物质，而这些特殊的蛋白质直接将它们排出体外。”它们继续生存和复制。

其他种类的细菌有双层细胞膜——内层和外层。两者之间的空间被称为周质，这是这些细菌进行抗生素防御的地方。这些细菌产生的抗生素切割酶就像分子剪刀一样，被释放到周质间隙中并保持在内部。一旦抗生素进入，这些酶就会将其粉碎成一堆分子碎片。酶的机制也不是非常新颖。考尔解释说，细菌利用酶作为其细胞“内务”的一部分，以削减其他物质，所以一些内务酶可能被招募并发展成为“抗生素战士”。

细菌也可以从彼此身上获得抗生素抗性基因，而且它们有多种方式来做到这一点。在某些条件下，一些人可以从被丢弃在环境中的死亡细菌中获得这些基因。另一些人可以从一种病毒获得这样的基因，这种病毒可以穿透微生物细胞，但不会杀死它们——相反，它可能会带来一些对细菌有益的遗传物质。最后，细菌可以“交换”它们的基因。两种细菌可以坐在一起，打开它们的细胞壁，交换它们的遗传物质。就像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌依偎在普通的葡萄球菌旁边低语。“嘘!我终于知道怎么对付这烦人的甲氧西林了。走近点，我就告诉你我的秘密。”然后他们都能登上顶峰。

米现代基因工具使科学家能够对细胞的基因突变进行实验，并观察它们可能产生的进化优势或缺陷。

麦克坎德利什解释说:“你拿一只虫子，放入一堆基因变异，看看它们会增长多快。”“你取一种感兴趣的蛋白质，在其上进行许多不同的突变，然后将这些突变序列插入细胞，并试图培养这些细胞。如果这个序列运作良好，细胞就会生长，数量也会增加。如果序列不起作用，细胞就会缓慢前行，可能分裂一次，然后死亡。”

科学家们正在学习预测细菌中驱动抗生素耐药性的细胞和遗传力量。

科学家们可以确定每一种变异的生长速度，以及这些变异对细胞生长的影响。然后他们可以确定这些突变是否具有进化优势。一些突变可能会彻底消灭整个种群，而另一些突变可能会赋予它超能力。这种方法的一大优点是它的多功能性——同样的概念可以用来预测任何细胞的进化——不仅是微生物，还有肿瘤。

科学家们已经在试验这种组合或他们所说的突变序列。McCandlish引用了最近的一项研究，在这项研究中，研究人员将各种突变序列插入酵母细胞，并测量它们的生长速度。他指出，突变最多的酵母细胞被证明是最严重的，但不一定如此——偶尔的组合也可能是致命的。通过注意哪些突变序列给生物体带来了巨大的优势，你可以预测哪些突变序列将生长并占据主导地位。

McCandlish的预测算法依赖于这样的数据和学习研究。这些算法能够了解的信息越多，特别是关于细菌或真菌等致病生物的信息，它们的预测就会越精确、越有意义。酵母是一个很好的游乐场，但我们可以做类似的实验，研究细菌的耐药性是如何进化的，看看哪些突变序列能让细菌更好地对抗抗生素。

“假设我们已经开发了一种新的抗生素，”麦坎德利什说。“现在我们希望能够预测，之前进化来降解上一代抗生素的酶，会如何改变来降解新抗生素?”也可能不会。”知道哪些基因可能产生抗性酶或蛋白质，可以让制药公司领先细菌一步。

准确的耐药性预测可能会减轻开发新抗生素的压力。该模型可能预测，细菌A可以对抗生素X产生耐药性，然后对抗生素Y产生耐药性，然后对抗生素Z产生耐药性。但对Y和Z的最后两轮适应可能会削弱病原体对抗生素X的防御，或使它们完全失去作用。这意味着一种特定的细菌现在将再次对抗生素X敏感，而无需开发新的细菌来对抗它。

准确的预测可以让医生控制或促进细胞的进化——致病微生物或癌症细胞。如果我们了解了一个特定细胞是如何在其健康状况下进化的，我们就可以设计药物治疗策略。“如果我们知道一种特定的药物会促使细菌种群通过这些峰值中的一个或另一个进化出耐药性，那么也许通过应用第二种药物，我们可以选择它进化的方式，”McCandlish说。“或者我们可以尝试推动细菌进化到一个峰值，我们知道我们有第二种药物可以打破这个峰值。这就像设置一个陷阱。”

虽然这些药物陷阱可能明天就不在你家附近的药剂师那里了，但总体预测模型可能会帮助我们在对抗微生物的进化竞赛中取得优势，避免到2050年可怕的1000万人死亡。一旦模型起作用，它们将恢复我们在进化上对病原体的优势。超级细菌将不断攀上进化的高峰。但我们会在那里等着他们——带着我们的抗菌素盔甲随时待命。

莉娜·泽尔多维奇(Lina Zeldovich)在一个俄罗斯科学家家庭长大，她睡前听的是关于火山、黑洞和勇敢探险家的故事。她曾为纽约时报，科学美国人，读者文摘，和奥杜邦杂志,在其他出版物中，他获得了四项关于便便科学的奖项。她的书,《其他暗物质:变废为宝的科学与商业》，将于2021年10月由芝加哥大学出版社出版。你可以在LinaZeldovich.com和@LinaZeldovich．

冷泉港实验室对本文的支持。阅读更多鹦鹉螺频道,生物学+之外．

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