为什么很难找到新的抗生素

A.86岁的病人脚部严重受伤。^1.它感染得很严重——考虑到他患有未经治疗的慢性2型糖尿病，这并不奇怪。令人惊讶的是，广谱抗生素美罗培南和被称为“最后的抗生素”的万古霉素完全没有效果。

医生们知道有不好的事情发生了。但是，即使预料到最坏的情况，测试结果也让他们大吃一惊。人的脚感染的不是一种细菌，而是三种不同的细菌：金黄色葡萄球菌,鲍曼不动杆菌和lwoffii不动杆菌．每一种都具有多重耐药性。这家位于巴西的医院根本没有足够的资源来应对这种情况。病人被转移到一家更大的医院，但他的脚已经受到了足够的损伤，需要截肢。

这个2012年报道的真实故事只是众多故事中的一个。还有一位住在华盛顿特区的57岁妇女，她的心力衰竭是由一种青霉素耐药细菌引起的。^2.或者是一名在内华达州一家医院住院后死于隔离的妇女，她感染了该医院能接触到的所有抗生素。^3.

据估计，每年有200万美国人感染抗抗生素微生物，其中约有23000人死亡。^4.人类在文明诞生之前就已经知道如何杀死细菌。那么，为什么杀死患者体内的细菌会抵制现代科学的共同努力呢？

T1867年，英国外科医生约瑟夫·利斯特(Joseph Lister)迈出了抗生素治疗的第一步。^5.李斯特注意到，他的许多外科病人需要截肢或在手术后不久死亡。许多人认为这是由于“瘴气”（有毒、有害的空气）或氧气对开放性伤口的影响。

Lister有不同的理论。他一直在关注法国微生物学家路易斯·巴斯德的研究，巴斯德的研究表明食物的腐烂不是由于氧气，而是由于微小的微生物。李斯特假设这些相同的生物体是他的病人可怕的结果的原因。巴斯德给出了避免这种结果的三种选择:过滤掉生物体，将它们煮死，或者用化学物质杀死它们。可以立即排除前两个选择，但第三个选择很有趣。

有没有可能制造出一种杀死细菌而不是人类细胞的化学魔弹？

李斯特是一位好奇而有学问的科学家，他最近听说了使用杂酚油或煤焦油馏出物来防止铁路枕木腐烂。他意识到这些麻烦的微生物也是罪魁祸首，于是决定尝试用煤焦油馏出物的一种成分——石炭酸来治疗病人的伤口。最初的结果是惊人的：几乎普遍需要截肢的复合骨折患者现在能够在四肢完整的情况下完全康复。

李斯特发现的是第一种医用抗菌素——而不是抗生素。石炭酸对人类也是有毒的，所以只能少量地用于伤口。多产、才华横溢的德国科学家保罗·埃利希(Paul Ehrlich)想做得更好。他迷上了一个古老的民间故事Freischütz，一个射手和魔鬼做了一个交易，得到六颗魔法子弹，可以击中目标，避开一切可能妨碍他的东西。有没有可能制造出一种杀死细菌而不是人类细胞的化学魔弹？

埃利希的背景是组织学，特别是在显微镜下观察的染色样本。埃利希发现，某些染料分子可以染色某些细胞，而不是其他细胞，就像神话中的灵丹妙药一样寻找它们的目标。埃利希推测，正确的染料分子可能会实现他的选择性抗生素的梦想。

最后，在1909年，埃利希的想法在arphenamine上实现了，arphenamine是一种含砷的染料，能够在不杀死患者的情况下杀死梅毒细菌。然而，阿苯海明只对梅毒有效。德国企业集团拜耳集团的研究人员想知道，同样的方法是否可以导致一种抗生素的更广泛用途。化学家Josef Klarer和Fritz Miestzsch合成了数千种染料，并由Gerhard Domagk在受感染的实验室老鼠身上进行了测试。在无数次的失败之后，一种叫做百浪多sil的染料成功了，它提供了第一种真正多功能的抗生素。

拜耳团队认为埃利希的染料假说是普罗托西有效性的原因，但随后的研究表明，普罗托西与它对细胞染色的能力无关。

那么是什么让抗生素奏效呢?

我相对容易找到新的抗菌剂，可以杀死皮肤和组织表面的微生物。但是抗菌剂会产生可怕的抗生素:破坏细菌细胞的一个重要部分的化学物质通常也会破坏人类细胞的相同部分。幸运的是，有时人类身上没有细菌的部分，或者即使有，它们也非常不同。这是抗生素功能的关键:利用细菌与人类细胞相似但并不相同这一事实。

自从第一种抗生素被发现以来的一个多世纪里，我们已经发现了一个小的细菌特异性库来破坏它。^6.例如，磺胺类抗生素针对的是人类不存在的细菌生命的一部分。叶酸，如维生素B9，对所有生物体的DNA合成都是必不可少的。人类是通过吃水果和蔬菜获得的，但细菌必须通过与人类细胞无关的过程从头开始制造它们。与其他磺胺类药物一样，磺胺类药物在一个过程的一条途径中堵塞了一种酶，阻止了细菌DNA的合成，同时对人体代谢没有影响。

1928年亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）意外发现的青霉素和其他β-内酰胺类抗生素（如美罗培南）也针对人类细胞所没有的一部分细菌：细胞壁。细菌细胞很像是用屠夫的麻线把过多的烤肉捆在一起。当细胞壁上的屠夫线被移除时，细菌细胞就会爆炸。

细菌建造细胞壁的方式与人类建造栅栏的方式非常相似。在竖起一些栅栏柱后，水平支架和木板用相当于钉子枪的工具固定。青霉素的作用是堵塞细菌的指甲枪，阻止其细胞壁上的任何一根柱子连接起来。另一方面，像万古霉素这样的糖肽抗生素像厚厚的防弹毯一样包裹着细胞壁的栅栏柱。钉子枪还能用，但没有一颗钉子能进到篱笆柱上。

这些都是理想的情况。其他主要种类的抗生素以细菌生命的某些部分为靶点，这些部分与人类细胞中的机制更为相似，但仍然不同，足以使它们成为靶点。这些差异可能是非常微妙的，因为积极分子在选择性抗生素和防腐剂之间走的很近。

例如，许多药物以蛋白质的制造为目标。抗生素可以阻止紧密缠绕的DNA被解开和解读，阻碍RNA转录过程，或者关闭将分子RNA转化为蛋白质的分子工厂。在每种情况下，人类细胞中相同的过程是由不同形状的酶完成的，它们没有抗生素发挥作用所需的相同把手。然而，如果它们真的这样做了，那将是一个问题，因为停止任何这些活动对人类细胞和细菌都是致命的。

T这是故事中冒犯的一面。还有一种防御：细菌有反击的倾向。一个简单的防御方法是在抗生素造成任何损害之前将其踢出。就像污水泵不断地从地下室排水以防止洪水一样，细菌外排泵不断地去除抗生素以阻止它们工作。一个外排泵可能通过识别和去除几种不同种类的抗生素而产生多药耐药性，这使得耐药机制难以处理。

细菌还可以制造新的蛋白质，在抗生素发挥作用之前，这些蛋白质会断裂并解除抗生素的作用。也许这一策略最著名的例子是细菌制造青霉素酶，这是一种新酶，其唯一功能是在弹簧负载的青霉素分子粘上形成细胞壁的机器之前，将其打开。这些类型的蛋白质对一种抗生素非常特异，通常不会对其他类别产生耐药性。我们能够击败这种耐药机制的一种方法是用一种新的抗生素包装原始抗生素，用于新的酶。

破坏细菌细胞基本部分的化学物质通常会破坏人类细胞的同一部分。

另一种防御细菌是制造蛋白质，使抗生素与分子外套相匹配，防止它们抓住目标，使它们成为无助的旁观者。这些酶通过在抗生素的关键部位附着被称为磷酰、乙酰基、核苷酸基、糖基或羟基的化学基团来起作用，阻止它们与本应禁用的细菌部分相互作用。这些酶通常对一个抗生素家族的成员有选择性，因此，交叉耐药性通常不是问题。

也许细菌可以利用的最明显和最令人困惑的耐药方法就是简单地改变抗生素的靶点，使其不再识别它。这种抵抗的方法非常普遍，有很多方法可以实现。例如，只需将细胞壁柱的端盖从氨基酸D-丙氨酸改为D-乳酸，一个非常小的调整，就可以使像万古霉素这样的氨基糖苷类抗生素完全无用。一旦目标改变，就不可能用同样的魔弹击中它。

原则上，应对这种阻力的方法就是找到一颗新的灵丹妙药。但许多抗生素来自微生物本身，生存之战迫使一个物种制造武器来击败竞争对手。这些微生物制造抗生素的方式通常不是很灵活:它们非常擅长制造特定的钥匙，但如果它不能进入目标的锁定，就很难调整它。我们还发现了许多显而易见的来自大自然的抗生素，而且唾手可得的果实也快用完了。我们今天使用的广谱抗生素中，除了一种(头孢他林)以外，其他都是在十多年前发现的，其中近一半是在1950年至1960年的“黄金时代”发现的。^7.

还有许多其他方法。一个吸引了大量注意力的是对神秘抗生素的追求，这涉及到迫使细菌制造他们通常不制造的分子。^8.对于这种方法是否有效，还没有定论。今天，我们最好的选择往往是转向有机化学，它为我们提供了精致的工具，以其他无法想象的方式调整分子。⁹利奈唑胺是一种阻止核糖体为新蛋白质奠定基础的抗生素，是人类利用有机化学技术从零开始发明的。我们也可以用有机化学来调整我们在自然界中发现的抗生素。例如，tetrphase公司正在努力调整四环素，以适应各种耐药细菌锁。

我们唯一不能做的就是放弃，因为细菌永远不会。制药公司已经花费数十亿美元寻找新的抗生素，尽管许多人在发现失败后放弃了。¹⁰这是危险的。我们需要明白，搜索将是缓慢和困难的。在我的职业生涯中，我一直在设计更好的有机化学工具，以更快地制造抗生素等分子，但即使有了这些新发明，这个过程也并不容易。抗生素耐药性是一场军备竞赛，人类已经开始落后了。除非我们想输，否则我们现在需要做得更多。我们所有人的生命都取决于它。

Julian G.West是加利福尼亚州帕萨迪纳的化学家和作家。他目前是加利福尼亚理工学院的博士后研究员。在推特上关注他@推动箭头．

工具书类

1.Neto，R.M.，Ansaldi Jr.，M.A.，da Costa，M.E.S.M.，da Silva，S.M.，和Luz，V.H.F.在巴西东北部治疗的一名糖尿病患者中发生多药耐药细菌感染的报告。糖尿病足和踝关节3., 18656 (2012).

2.西格尔，M.和Timpone, J.青霉素耐药性肺炎链球菌心内膜炎1例报告及复习。临床感染疾病32, 972 - 974(2001)。

3.Chen, L.， Todd, R.， Kiehlbauch, J.， Walters, M.， & Kallen, A. Pan-resistant New Delhi metallo-beta-lactamase producing .新德里金属-内酰胺酶的泛抗性克雷伯菌肺炎-内华达州瓦肖县，2016年。发病率和死亡率周报6633岁(2017年)。

4.疾病控制和预防中心美国抗生素耐药性的威胁，2013年。从检索https://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/index.html

5.罗森,W。奇迹疗法：抗生素的发明和现代医学的诞生维京，纽约，纽约(2017)。

6.抗生素的作用和耐药机制:临床医生指南。麻醉学临床药理学杂志33, 300 - 305(2017)。

7.戴维斯，J.所有的抗生素都到哪里去了？加拿大传染病和医学微生物学杂志17, 287–290 (2006).

8.虽然采取了很多措施，但也有很多坚持:用旧的抗生素寻找新的抗生素。生物化学56, 4925–4926 (2017).

9Liu，J.，Bedell，T.A.，West，J.G.，和Sorensen，E.J.具有抗感染活性的分子支架的设计和合成。四面体72, 3579–3592 (2016).

10抗生素：不像他们说的那么容易。http://blogs.sciencemag.org(2015).