为什么合成蛋白研究需要更多资金

P蛋白质是所有生物的主力，完成DNA的指令。它们存在于各种各样的复杂结构中，并在我们的身体和所有生物中执行所有重要的功能——消化食物、构建组织、通过血液运输氧气、分裂细胞、激发神经元和为肌肉提供动力。值得注意的是，这种多样性来自于20个氨基酸分子的不同组合或序列。这些线性序列是如何折叠成复杂结构的，人们现在才开始很好地了解。

更值得注意的是，大自然似乎只利用了可用的潜在蛋白质结构的一小部分——而且数量很多。这是一组设计具有独特结构的新型蛋白质的令人惊奇的机会:合成蛋白质并不存在于自然界，但由同一组自然产生的氨基酸组成。这些合成蛋白质可以通过利用生物的遗传机制来“制造”，比如在细菌中，给定适当的DNA，指定所需的氨基酸序列。我们已经证明，以原子水平的精确度创造和探索这种合成蛋白质的能力，有可能开启新的基础研究领域，并在广泛的领域创造实际应用。

没有任何技术可以超越蛋白质执行其独特而美丽功能的非凡精度。蛋白质设计的方法扩大了蛋白质技术的范围，因为创造新的合成蛋白质的可能性本质上是无限的。

这是蛋白质设计最激动人心的时刻。

如果我们无法预测给定氨基酸序列的结构，那么设计合成蛋白质几乎是一项不可能完成的任务。有20种天然存在的氨基酸，它们可以以任何顺序连接，并可以折叠成一个天文数字的潜在结构。幸运的是，结构预测问题现在正朝着罗塞塔蛋白质建模软件解决的方向发展。

我们的研究团队已经揭示了1000多个蛋白质家族的结构，我们希望能够在几年内预测几乎所有蛋白质的结构。这是一项对基础生物学和生物医学科学具有直接意义的重要成果，因为理解了结构，就理解了在人体和所有生物中发现的无数蛋白质的功能。此外，预测蛋白质结构也是设计在自然界中不存在的新型“合成”蛋白质的关键工具。

以蛋白质逻辑系统为例。大脑是一个非常高效的逻辑系统，完全基于蛋白质。有可能用合成蛋白质来构建一个逻辑系统——一台计算机吗?它可以自我组装，而且比硅逻辑系统更便宜、更高效。自然产生的蛋白质开关已经得到了很好的研究，但是构建合成开关仍然是一个未解决的挑战。除了生物技术应用之外，理解蛋白质逻辑系统可能会有更基本的结果，比如弄清我们的大脑是如何做出决定或启动过程的。

蛋白质也可以作为清洁能源和医药的催化剂。蛋白质酶是已知的最有效的催化剂，远远超过无机化学家合成的任何催化剂。这种效率部分来自于它们能够准确定位与反应分子相关的酶的关键部分，提供一个加速反应或降低反应发生所需能量的环境。我们已经制造出了能催化潜在有用的新代谢途径的合成酶。其中包括:从大气中吸收二氧化碳并将其转化为有机分子的反应，如燃料，比任何无机催化剂都更有效，可能成为碳中性燃料来源;以及解决未解决的医疗问题的反应，包括一种可能用于腹腔疾病患者的口服治疗药物，这种药物可以分解胃中的麸质和其他合成蛋白质，以中和阿尔茨海默病中发现的有毒淀粉样蛋白。

合成蛋白质研究可能会产生新的超强材料。一种潜在的非常有用的新材料是由有机和无机物混合形成的。一个自然发生的例子是鲍鱼壳，它由碳酸钙和蛋白质结合而成，形成一种独特的坚韧材料。显然，参与形成外壳过程的其他蛋白质改变了无机物质沉淀到结合蛋白上的方式，也帮助组织了材料的整体结构。

合成蛋白也可以帮助推进靶向治疗递送系统。自组装的蛋白质材料为生物制造了各种各样的容器或外部屏障，从病毒的蛋白质外壳到几乎所有活细胞的外壁。我们已经开发出一种方法来设计和建造类似的容器:非常小的笼状结构——蛋白质纳米颗粒——由一两个合成蛋白质构建块自组装而成。我们做得非常精确，在原子水平上进行控制。这些自组装的粒子是一种全新的方法，可以将药物以靶向的方式传送到细胞中，避免对身体其他部位产生有害影响。其他的纳米颗粒可能被设计用来穿透血脑屏障来治疗脑疾病。更重要的是，合成蛋白可能提供了一种工具，使药物和其他疗法的靶向性得以改善，以及使治疗包与靶细胞壁紧密结合的能力得以改善。

除了药物传递外，自组装蛋白纳米颗粒也是疫苗设计的一个有前途的基础。通过在设计好的纳米颗粒表面显示稳定的病毒蛋白，我们希望在细胞中引发强烈和特异性的免疫反应，以中和艾滋病毒和流感病毒。我们目前正在研究这些纳米颗粒作为多种病毒疫苗的潜力。这些设计好的疫苗的热稳定性应有助于消除对复杂冷链储存系统的需要，扩大全球获得救生疫苗的机会，并有助于实现消除病毒性疾病的目标。这些设计的疫苗具有原子水平的精确度，也使免疫系统如何识别和防御病原体的系统研究成为可能。反过来，这些发现将支持耐药疫苗的开发，这种疫苗可以训练免疫系统在自身免疫性疾病中停止攻击宿主组织，或者在哮喘中停止对过敏原的过度反应。

T设计合成蛋白质的机会是无穷无尽的，有新的研究前沿和各种各样的实际应用有待探索。事实上，我们有一种新的能力来设计新的分子来解决特定的问题——就像现代技术在生物学领域之外所做的那样。这是蛋白质设计最激动人心的时刻。

未来5年1亿美元的资助水平将推动蛋白质设计成为生物医学研究的前沿，支持与世界各地的专家进行多重平行合作，在医学、能源和技术方面取得突破，同时也加深对生物过程的基本理解。目前的资金无法满足这一快速发展领域的需求，也不允许以适当规模设计和生产新蛋白质，以进行测试，并最终生产、分配和实施。私人慈善事业可以克服这一缺陷，让我们跳到下一代蛋白质——从而充分利用进化给我们提供的氨基酸遗产的能力。

大卫·贝克(David Baker)是华盛顿大学蛋白质设计研究所的主任。

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