癌症保管人

P.Dennis Plenker的日常工作的艺术正在增加癌症。还有各种不同的。

根据当天和项目，不同的肿瘤可能在培养皿中的培养皿中的培育线，在冷泉港实验室，Plenker担任研究调查员。它们可能是侵略性的乳腺癌。它们可能是胶质母细胞瘤，其中最致命的脑肿瘤之一，抢劫他们的患者，因为它们在挤出正常细胞时说话或阅读。或者它们可能是胰腺癌，快速和恶毒的杀戮者，可以在几周甚至几天内超过一个健康的人。

这些微小的肿瘤块是透明的，平淡无奇 - 它们看起来像一小滴毛凝胶，意外地撞入塑料盘子并抓住了。但他们的难以理解的外表是欺骗性的。如果他们仍然是他们来自的人体，他们将吸入营养，迅速增长和躲避免疫系统防御。但在Plenker的手中 - 或者在CSHL的独特设施中 - 这些臭名昭着的杀手不会杀死任何人。相反，科学家让他们成长为设计最有效的杀戮方式他们。

这些肿瘤大小称为有机体。它们是用于研究癌症行为和脆弱性的恶性生长的三维组合，以及所谓的“靶向药物” - 下一代疗法。科学家们用于在单细胞水平上研究肿瘤，但由于肿瘤在身体中的细​​胞簇生长，因此证明是低效的。三维结构具有差异。例如，化疗可能会破坏肿瘤的外部电池层，但内部可以产生抗性，因此在单个细胞可能死的情况下，3D质量将反弹。有机体可以为这些鲜明的耐药机制提供窗口。他们可以揭示正常组织如何变为恶性，并且蜂窝机械脱轨以便允许这种情况发生这种情况。

随着他们的名字表明，有机体是科学家们的窗户进入器官，无论是健康还是疾病。Plenker说，你需要知道你的敌人击败它，并提供癌症有机体提供这个机会。采用目前正在接受癌症治疗的患者，这些肿瘤块将揭示他们的弱点，因此科学家可以找到癌症的脚后跟和设计个性化治疗。“有机体基本上是一道菜的患者，”Plenker说。只有与真正的患者不同，有机体可以在精确的化疗鸡尾酒中进行各种苛刻的实验，以以最好的方式破坏它们。并且它们可能提供比小鼠或大鼠的药物测试更现实的情景，因为动物模型并不是人类的完美代理。

这些臭名昭着的杀手不会杀死任何人。相反，科学家设计了最有效的方法来杀死它们。

癌症在体内增殖的方式很难在实验室中复制。干细胞研究使之成为可能。科学家们花了10年时间了解各种细胞是如何根据分子线索和营养物质繁殖和分化成其他类型的细胞的，之后他们能够使细胞生长并融合成组织。为了像砖块一样粘在一起，形成一堵整齐的墙，细胞需要一个生物支架，科学家称之为细胞外基质(extracellular matrix, ECM)，在人体内由胶原蛋白和其他材料构成。如今，同样的胶原蛋白支架可以用一种叫做基质胶的粘稠物质来模拟，然后植入特定的细胞，这些细胞生根并开始繁殖。

有些组织类型很容易生长——哥伦比亚大学的科学家早在2010年就培育出了可存活的骨骼。¹其他，如肾脏细胞，是棘手的。他们会成长为无法进行清洁和过滤血液的未成熟组织。它需要科学家的时间来意识到这些细胞不仅仅是脚手架和食物 - 他们需要“在家里感觉”，或者在他们的自然栖息地。哈佛大学集团在2018年首次成功地生长肾组织时，哈佛大学集团需要肾脏细胞所需的液体感觉。²

癌症有自己的生长需求。在体内，它们设法吸收微生物的资源，但要让它们在一道菜中保持快乐，就意味着迎合它们的饮食偏好。不同的癌症需要不同类型的分子——生长因子、激素、氧气和pH值水平，以及其他营养物质。胰腺腺癌在低氧和营养不良的条件下生长。^3.成胶质细胞瘤以脂肪酸为食。^4.这些营养素通过称为生长培养基的特异性溶液递送至有机体，该实验室人员定期将粘在菜肴中。

Plenker被指控保持这种杀人的动物园活着和良好。他是设计CANCES'膳食菜单的人，每个类型的特定协议。虽然他的官方头衔是CSHL癌症中心主任与David Tuveson紧密合作的设施经理和研究调查员，但他基本上是一个癌症监护人，一个独特收藏的策展人，旨在改变癌症治疗范式的癌症。

P.Lenker的研究领域是胰腺癌——已知的最臭名昭著的杀手之一。这种病通常诊断较晚，而且对治疗有耐药性，基本上等于判了死刑——确诊后只有8%到10%的患者还能活5年。普伦克说，用于治疗这种疾病的化疗药物40年来都没有改变。在过去的十年里，医生们尝试将多种药物结合使用，并取得了相对的成功。确定成功的组合可以挽救生命，或者至少延长生命——这就是类器官将帮助临床医生做得更好的事情。

在一项名为PASS-01的开创性临床试验中治疗胰腺腺癌特征分层）在美国，Plenker的团队与其他美国和加拿大的同事合作，以确定最有效的鸡尾酒化疗，并了解个别患者的肿瘤行为，这将导致更个性化的治疗。^5.

科学家知道同样的癌症类型在不同的患者中表现不同。通常，所有恶性恋都有所谓的“司机突变” - 癌症的主要触发由突变的基因引起。但肿瘤也经常有“乘客突变”发生在附近的基因中。这些额外的突变基因可以产生各种蛋白质，其可能干扰治疗。或不。科学家称之为这些突变的基因组合肿瘤突变签名，其可以从一个患者到下一个患者不同。与一些癌症一起，医生已经知道他们可能有哪些突变签名，但患有胰腺癌，他们没有良好的故事迹象或生物标志物。“有许多生物标志物可以帮助临床医生决定哪种化疗可能更好，患者患者，”肿瘤学家Grainne O'Kane解释，他在加拿大多伦多玛格丽特医院治疗胰腺癌患者。

这就是原因在PASS-01奥凯恩参与审判，这将让医生更好的视野到病人的恶性肿瘤的确切细节。当他们把他们的病人的活组织切片检查，他们发送的小片段癌症的CSHL要成长为组织体，其将受到各种组合来设计更加个性化的团对他们的化学鸡尾酒。

该医院将所有患者视为所谓的护理标准，这更像是一种齐全的所有方法。有些患者会回应它，但其他患者不会，因此目标是以更个性化的方式定义第二行化疗防御。“那是我们发送到Tuveson的实验室的活检可能有用的地方，”O'Kane说。“他们可以帮助我们在第一行Chemo停止工作后找到一些患者的东西。”

类器官是患者在培养皿中。不像真正的病人，类器官可以进行实验。

科学家们可以尝试在肿瘤组织体，他们不能住人做各种连击。“你可以把100类器官有100种不同的化合物，看看哪一个作品，或通过化合物做得很好，哪些根本不起作用，” Plenker说。这也将帮助科学家确定化疗的确切数额，所以医生就不必过度治疗患者与恶劣的药物，创造令人作呕的副作用。最终，类器官应该走了不少猜测出来的过程。

随着已收集约150个患者的腺癌，球队希望能想出一些答案。奥凯恩说，她的团队已经为他们能够设计防御化疗的更加个性化的第二行，基于什么他们组织体发现三名患者。他们还没有尝试过，因为审判最近才开始，但是这将是下一个步骤。“能够实时拼凑所有这些信息为病人通过他们的移动疗法才能真正改善的结果，”奥凯恩说。他们可能不能够保存所有那些谁慷慨捐赠了他们的活检片段，以科学的，同时，这将有助于在未来建立更好的治疗。“即使我们不能够帮助我们希望用在今后的临床试验此信息这些特定的患者，”奥凯恩说。

O.必须有助于了解癌症的发展方式。Camilla Dos Santos，副教授和CSHL癌症中心的成员表示，这对于乳腺癌尤其如此。她研究人类乳腺的内心生命，更常见于乳房，也是癌症监护人的一部分。孕妇在怀孕期间经过的荷尔蒙变动随后改变乳腺癌风险，有时降低它，有时增加 - 身体化学品的复杂相互作用。

多斯桑托斯说:“我们知道，在25岁之前第一次怀孕的女性在以后的生活中乳腺癌发病率会降低30%。”“当他们60岁或70岁时，30%的人不会患上癌症。”相反，38岁以后怀孕的女性患恶性乳腺癌的几率会增加30%到50%。显然，一些分子开关也参与其中，但它们在体内很难研究。在这里，类器官可以提供一扇窗户，让我们了解这个秘密的过程。

使用乳房有机体，科学家可以在女人生命的各个阶段模仿乳腺的复杂生活。虽然大多数女性在怀孕或母乳喂养时，大多数女性都不希望他们的乳房刺痛并刺穿，但许多人在乳房减少手术或预防性乳房切除术后捐赠他们的组织由于BRCA基因等高风险突变。这就是有机体闪耀的地方，因为科学家不仅会种植它们，而且还给他们怀孕的激素线索，这将使细胞产生牛奶，停止哺乳，或再次进行 - 并研究现实生活中发生的复杂细胞相互作用。

有很多研究。出生时，乳腺是两性，只是乳腺上皮细胞组织的小补丁类似。但是，当青春期命中，女性腺体充满了所谓的乳腺树一个管道，为今后生产的牛奶在怀孕系统，它完全“开花”。“当一个女人怀孕，管道树展开，成长两种类型的细胞，鲁米那和肌上皮的人的，”苏珊娜Koledova，在捷克共和国马萨里克大学的助理教授，谁也使用类器官在她的作品解释说。当婴儿出生后，管腔细胞，哪一行管道的内部，产生了包含乳蛋白。肌上皮细胞位于外的管道和工作作为挤压管，以推动牛奶出肌肉。多斯桑托斯比喻这次怀孕乳腺生长季节的变化。出芽管的图像看起来就像在春天开花的树，而后来他们干枯状植物在秋天做。

身体通过激素的分子机械治理这些过程，刺激妊娠期间的乳腺细胞生长，后来导致它们消失。两种妊娠相关的激素，催乳素和催产素，负责牛奶生产。催乳素诱导腔内细胞制备牛奶，而催产素使肌上皮细胞合同。一旦婴儿被断奶，这些激素的水平降落，导致细胞缩回到它们的非孕州。

有机体科学家可以在工作中观察这些细胞动态。Koledova的团队观看了基于生物学线索的乳房细胞体分泌牛奶。他们甚至记录了在他们生长的盘子中泵送了微小的牛奶液滴的细胞电影。使用捐赠的乳腺组织的小片段，团队在生长培养基中延长了Matrigel基质内的有机体，然后将两个妊娠激素添加到混合物中，explains Jakub Sumbal, a mammary gland researcher in Koledova’s group. As they began to secret proteins that compose milk, the organoids, which looked like little domes inside the dish, changed from translucent to opaque. “At first, you can see through them, but then as they produce these proteins, they kind of darken,” Sumbal says. “And you can see them pushing out these little droplets.”

癌症患者不再需要通过审判和错误进行化学疗法。

多斯桑托斯的研究小组也做了类似的工作，他们在最近的研究中概述了分子变化，这些变化是遵循这种基于盘子的激素线索的。^6.作为对激素信息的反应，细胞产生蛋白质，并在它们的表面显示，就像地位的象征。在怀孕期间，准备产奶的萌芽细胞显示出“蛋白质旗帜”，使它们看起来很重要，吸引营养。当死亡来临的时候，它们会进行细胞自杀。它们向绕过它们的巨噬细胞发出信号——免疫系统清道夫——吞噬它们。“他们本质上是在说‘来吃我吧!’到巨噬细胞，”多斯桑托斯说。“因为我不再被需要了。”

在培养皿中模拟这些过程的能力，使科学家能够研究引发乳腺癌发展的分子开关——或将其最小化。科学家们知道，癌细胞可以躲避免疫系统，甚至利用免疫系统来保护自己。它们通过在表面展示自己的“不要吃我”蛋白质旗帜来避免破坏。“有时候癌细胞可以招募特定类型的免疫细胞来保护它们，”多斯桑托斯说。“它们不仅会对巨噬细胞说‘不要吃我’，还会对巨噬细胞说‘跟我一起出去吧’，巨噬细胞会向身体的防御者b细胞或t细胞发送抑制信号。”这就好像癌症需要保护——一群守卫者围绕在它周围，保护它不被其他细胞杀死。

科学家们无法通过望远镜观察人体内部的相互作用，但他们现在可以在一个盘子里观察这些隐形战斗。多斯桑托斯说:“现在我们正在研究由类器官分泌的蛋白质，这些蛋白质在类器官细胞表面活动，并与免疫系统进行沟通。”“即使它们周围没有免疫系统，它们仍然会这样做。”也有一种模仿免疫系统的方法。科学家可以将b细胞、t细胞、巨噬细胞和其他细胞加入生长介质中，观察细胞战争的全面展开。“这是我们研究的下一步，”多斯桑托斯说。

了解是什么激素通量引发了乳腺癌，以及它如何招募其他细胞以确保安全，可以为科学家提供药物干预的思路。多斯桑托斯说:“我们可以找到药物，从药理学上关闭触发癌症的开关或中断其信号保护。”“这开启了治疗患者的新方法。”

C一项有关器官的研究为癌症患者提供了新的护理标准?研究人员表示，这是最终目标。这就是为什么Plenker致力于保持他收集的癌症黏液活下来，并且很好地生长——他称之为活的生物银行。他在低温冰箱里也藏了一些。他还在开发一种协议，允许商业公司以化学工业生产试剂或老鼠供应商培育用于研究的啮齿动物的方式种植有机化合物。类器官实验的一个好处是它们完全不涉及动物。

医院有一天可能会开始从病人的活组织切片检查，以设计，并为他们测试个性化化疗鸡尾酒成长类器官。一旦科学跨越到现实，整个治疗模式将发生变化。癌症患者将不必通过试验和错误接受化疗。相反，他们的癌症组织体将受到这个过程中，淘汰的药物组合的色域，找到制胜一到使用的实际治疗。Plenker指出，一旦足够的数据收集的关于肿瘤突变特征，科学家可以创造的肿瘤‘嫌疑犯照片’数据库他们匹配给他们最好的击败了化疗鸡尾酒。然后就是测序活检样本会立即通知肿瘤科医生用什么药组合的患者的需求。“我们可以为约从10年了，” Plenker说，但现在有很多更多的研究要做。和更多的癌症增长。

莉娜·泽尔多维奇(Lina Zeldovich)在一个俄罗斯科学家家庭长大，她睡前听的是关于火山、黑洞和勇敢探险家的故事。她曾为纽约时报那科学美国人那《读者文摘》,Audubon杂志，其他出版物，并荣获四项大奖覆盖船尾的科学之一。她的书，另一个暗物质：将废物转化为财富的科学和业务该书将于2021年10月由芝加哥大学出版社出版。你可以在linazeldovich.com.和@linazeldovich.。

参考

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霍曼，K.A.et al。流程增强血管和体外肾组织体的成熟。自然方法16.，255-262（2019年）。

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4.斯佩里,J。et al。胶质母细胞瘤利用脂肪酸和酮体进行生长，允许在酮饮食治疗过程中进展。iScience23.(2020)．

5. jaffee，E.＆Knox，J.J.治疗胰腺腺癌特征分层（Pass-01）。标识符NCT04469556（2020年）。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct04469556

6. Ciccone，M.F.，Trousdell，M.C.，＆Dos Santos，C.O.有机体培养物的表征，以研究妊娠激素对乳腺上皮细胞外观蛋白酶和转录产量的影响。乳腺生物学和肿瘤杂志CHINESE25.，351-366（2020）。

领导图像：普罗斯托克斯杜奥/羽毛房

冷泉港实验室提供对本文的支持。阅读更多信息鹦鹉螺渠道，生物学+之外。