T在我们身体的每个细胞里，他就像一个拥挤的城市，充满了轨道、交通工具、图书馆、工厂、发电厂和垃圾处理机。这个城市的工人是蛋白质机器，他们代谢食物，清除垃圾，或者修复DNA。货物通过分子机器从一个地方转移到另一个地方，这些机器被观察到用两条腿沿着蛋白质钢丝行走。当这些机器运转时，它们被数千个水分子包围着，这些水分子以每秒1万亿次的速度随机地撞击它们。这就是物理学家委婉地称之为“热运动”的东西。猛烈的热混乱更合适。
任何善意的分子机器如何能在如此令人难以忍受的环境下做好工作，这令人费解。部分原因在于，我们细胞中的蛋白质机器，就像微小的棘轮，将它们从水轰击中接收到的随机能量，转化为使细胞工作的定向运动。他们把混乱变成秩序。
四年前，我出版了一本书生命的棘轮这解释了分子机器是如何在我们的细胞中创造秩序的。我主要关心的是生活如何避免陷入混乱。令我惊讶的是，在这本书出版后不久，就有研究生物衰老的研究人员联系了我。起初我看不出其中的联系。我对衰老一无所知，只知道我被迫观察自己身体的衰老过程。
然后我意识到，通过强调热混沌在分子机器动画中的作用，我鼓励衰老研究人员更多地把它看作是衰老的驱动因素。热运动在短期内似乎是有益的，可以激活我们的分子机器，但从长远来看，它会有害吗?毕竟，在没有外界能量输入的情况下，随机热运动往往会破坏秩序。
这种趋势在热力学第二定律中得到了体现，该定律规定一切事物都会老化和衰变:建筑物和道路会倒塌;船舶和铁轨会生锈;山被冲进大海。没有生命的建筑在热运动的破坏下是无能为力的。但生命是不同的:蛋白质机器不断地修复和更新它们的细胞。
从这个意义上讲，生命坑生物学在凡人战斗中的物理学。那么为什么生物死亡？老化物理学的最终胜利吗？或者是生物学本身的老化部分？
我如果有关于现代衰老研究的奠基文件，那可能是未解决的生物学问题彼得·梅达沃爵士著。梅达华是一位获得诺贝尔奖的生物学家，同时也是一位机智但有时尖刻的散文和书籍作家。在未解决的生物学问题在书中，梅达沃对衰老提出了两种不同的解释:一种是“先天衰老”，也就是作为生物必然性的衰老。另一方面是衰老的“疲劳”理论——由于“周期性压力的累积效应”而衰老。前者是生物学，后者是物理学。先天衰老意味着老化和死亡是由进化决定的，为年轻一代创造空间。
先天衰老的观点表明，我们体内有一个主时钟，为我们的生命计时。确实有这样的钟。最著名的是端粒——细胞每次分裂都会缩短的DNA小片段。对端粒的研究一直存在争议:端粒缩短是衰老的原因还是结果尚不清楚。端粒缩短的速度并非恒定不变——尽管每次细胞分裂时端粒都会减少，但如果细胞因其他方式受损，端粒缩短的速度会更快。许多研究人员现在认为，端粒缩短与其说是衰老的原因，不如说是一种症状。
生命坑生物学对凡人战斗的物理学。
梅达沃自己也支持“衰老”理论——关于衰老的物理学观点。首先，他说，很难看出自然选择是如何选择衰老的，因为我们在老年时不会繁殖，而自然选择是由繁殖率的差异驱动的。其次，没有必要为了减少人口老龄化而积极地消灭老年人。随机机会可以自己完成这个任务。
梅达沃认为，衰老的生物主时钟是不必要的。为了说明原因，他举了一个绝对没有生命的例子:实验室的试管。假设试管偶尔会因意外破裂。为了保持试管的总数不变，我们每周都要采购一批新的试管。几个月后，有多少年轻的试管，又有多少老的?如果我们假设意外破裂的概率与年龄无关(一个合理的假设)，并绘制试管数量与每个试管年龄的关系图，我们得到一个凹的、指数衰减曲线，看起来就像一个儿童滑梯。这个“生命曲线”在顶部有一个陡峭的下降，在底部是平坦的。
虽然试管不会老化(老的试管并不比年轻的更容易破裂)，但破裂的持续概率大大减少了老试管的数量。现在，假设人类就像试管一样，在任何年龄死亡的可能性都是一样的。老年人的数量仍然很少。概率最终会追上我们。
问题是，为人类绘制的生命曲线并不像Medawar的试管曲线。它们在顶部开始时相当平缓，在年轻时有少量损失(出生时除外)。然后在某个年龄，曲线突然下降。为了得到这样的曲线，我们需要在Medawar的试管模型中加入另一个假设:随着时间的推移，试管必然会积累微小的裂缝，增加破裂的风险。换句话说，他们必须变老。如果违约风险呈指数级增长，我们就会得到Gompertz-Makeham定律。这条定律非常适合人类的生活曲线。用试管的语言来说，这一定律包括了不断增加的破损风险和指数级的破损风险。这种指数增长已经在人类身上观察到，对人类来说，30岁后死亡的风险每7年翻一番。
这种指数增长的起源是什么?热运动并不是细胞损伤的唯一来源。一些有规律的过程，尤其是我们线粒体中的新陈代谢，并不是完美的产生自由基——可以破坏DNA的高度活性原子。热噪声和自由基的产生共同构成了细胞损伤的本底风险。损伤通常会被修复，或者，如果一个细胞被认为无法修复，细胞就会被诱导自杀，这个过程被称为凋亡。通常，一个干细胞代替它。
消除癌症或阿尔茨海默病可以改善生活，但不会让我们长生不老，甚至让我们活得更久。
然而，损害最终会累积起来。只有当有一个完整的复制品可供复制时，DNA才能被修复。受损的蛋白质展开并开始相互粘附，形成聚集物。细胞的防御和凋亡机制被破坏。“衰老细胞”开始在器官中积累，导致炎症。干细胞没有被激活，或者被耗尽。线粒体受损，细胞内能量供应减少，而修复DNA的分子机器需要能量供应。这是一个恶性循环，或者用技术术语来说，是一个积极的反馈循环。从数学上讲，这种正反馈循环导致风险呈指数级增长，这可以解释人类生命曲线的形状。
科学文献中充满了对衰老的解释:蛋白质聚集、DNA损伤、炎症、端粒。但这些是对潜在原因的生物反应，通过热降解和化学降解累积损害。为了证明热损伤效应确实会导致衰老，我们需要观察生活在不同内部温度下的人类。这是不可能的，但是有一些生物体可以经受不同的内部温度而不会立即受到伤害。在最近的一篇论文中自然，哈佛医学院的一个研究小组确定了蛔虫衰老对温度的依赖秀丽隐杆线虫它是一种简单而研究透彻的生物。他们发现，生存曲线的形状基本上保持不变，但随着温度的变化，它会被拉伸或收缩。在较低温度下生长的生物生存曲线延长，而在较高温度下生长的蠕虫寿命较短。
更重要的是，拉伸因子依赖于温度的模式是每个科学家都熟悉的:就像化学键断裂速率依赖于随机热运动的温度一样。
我甚至在我自己的实验室里看到了断键和人类衰老之间的潜在联系。当我第一次接触Gompertz-Makeham定律时，它看起来熟悉得出奇。在我的实验室里，我们用原子力显微镜研究单个分子键的存活概率，它可以测量作用在两个分子之间的微小力。在一个典型的实验中，我们将一种蛋白质附着在一个平面上，另一种附着在一个小悬臂弹簧的顶端。我们让这两个蛋白质结合在一起，然后慢慢地拉弹簧，对这两个分子施加越来越大的力。最终，两个分子之间的键断裂了，我们测量了断裂所需的力。
这是一个由热运动引起的随机过程。每次我们做实验，破碎力都是不同的。但在外力作用下债券的存活概率就像人类的存活概率与年龄的关系一样。这种相似性与秀丽隐杆线虫结果表明，蛋白质键断裂和衰老之间以及衰老和热运动之间可能存在联系。
T关于是否将衰老归类为一种疾病，在衰老研究团体内部展开了激烈的讨论。许多研究特定疾病、细胞系统或分子成分的研究人员都希望看到他们最喜欢的研究课题披上衰老“原因”的外衣。但是，被提出的可能性的绝对数量驳斥了这种可能性。它们不可能都是衰老的原因。细胞衰老的最初发现者伦纳德·海弗利克(Leonard Hayflick)在他颇具煽动性的文章《生物衰老不再是一个未解决的问题》(Biological aging Is No Longer a unsolving Problem)中指出，“所有现代衰老理论的共同基础是分子结构的变化，因此也就是功能的变化。”根据海弗利克的说法，最终的原因是“分子保真度的日益丧失或分子紊乱日益加剧。”这种忠诚的丧失和无序的增加将随机地表现出来，因此对不同的人来说是不同的。但最终原因是一样的。
如果对数据的解释是正确的，那么老化是一个自然过程，可以简化为纳米尺度的热物理，而不是一种疾病。直到20世纪50年代，在提高人类预期寿命方面取得的巨大进步，几乎完全是由于消除了传染性疾病，这是一个恒定的风险因素，并不特别依赖于年龄。结果，预期寿命(死亡时的中位数年龄)大幅增加，但人类的最大寿命没有变化。指数级增加的风险最终会压倒任何持续风险的降低。不断增加的风险是有帮助的，但只是在一点上:持续的风险是环境(事故、传染病)，但指数级增加的风险很大程度上是由于内部磨损。消除癌症或阿尔茨海默病可以改善生活，但不会让我们长生不老，甚至让我们活得更久。
但这并不意味着我们无能为力。需要对衰老过程中特定分子的变化进行更多的研究。这可能会告诉我们是否有关键的分子成分是最先被分解的，以及这种分解是否会导致后续的级联失败。如果有这样的关键组成部分，我们将有明确的干预和修复目标，可能通过纳米技术、干细胞研究或基因编辑。值得一试。但我们需要清楚一件事:我们永远无法战胜物理定律。
彼得·霍夫曼(Peter Hoffmann)是韦恩州立大学(Wayne State University)的物理学教授，也是文理学院(College of Liberal Arts and Sciences)研究副院长。
