衰老有重置按钮吗?

P.萨瓦斯蒂亚诺的工作艺术是照顾几百万个干细胞。斯坦福大学的生殖生物学研究教授在Lorry I. Loke Weke Send Cell Research大楼内保持温暖和潮湿，是全国最大的干细胞设施之一。他在研究人员中加入那里，每个人都有自己的目标。他自己的研究计划没有任何雄心勃勃的：他想在人类逆转老龄化。

干细胞是细胞类型中的加里·奥德曼。它们可以重新编程，以执行几乎任何其他类型的细胞的功能，并在早期发育中发挥重要作用。这种功能重编程通常伴随着年龄重置，降到零。Sebastiano认为，如果他能分离出这些不同类型的重新编程，他就能开创一种全新的衰老疗法。鹦鹉螺上个月赶上了他。

你的工作对老龄研究有什么影响?

我正在研究我们是否可以将细胞功能重新编程的过程分开，从而从老化的细胞重编程过程中分离细胞的过程。通常，这两个过程同时发生。我的假设是，我们可以在不改变细胞功能的情况下诱导细胞复兴。如果我们能够设法这样做，我们可以开始考虑一下摊位衰老的方法。

功能性重编程和衰老重编程有什么区别?

皮肤细胞的功能是表达某些蛋白质，比如角蛋白，它们可以保护皮肤。肝细胞的功能是新陈代谢。这些是细胞特有的功能。重新编程这一功能意味着你不再有肝细胞。现在你有了另一个单元格，它有完全不同的功能。另一方面，年龄只是那个细胞的有用程度，它基本上是一个表观遗传过程。年轻的角质形成细胞比老的角质形成细胞年轻，但它仍然是角质形成细胞。令人惊讶的是，如果你取一个完全具有某种功能的衰老细胞，并将其细胞核移植到一个不成熟的卵细胞，称为卵母细胞，然后将其功能恢复为多能的胚胎细胞，这意味着它可以变成身体上的任何其他细胞，你也可以把那个细胞的年龄恢复到可能的最小年龄。这让我很兴奋。

这可能是我们接近老化的方式的范式转变。

在实验室里如何制造多能细胞?

从历史上看，从非多能性细胞中诱导多能性的方法是通过我刚才描述的过程:所谓的“体细胞核移植”。你取一个非多功能细胞，比如说一个肝细胞或者成纤维细胞或者任何其他细胞。你把它的细胞核分离出来，然后把它移植到一个卵子中，一个卵母细胞，这个卵母细胞之前被剥夺了细胞核。这就产生了所谓的重组胚胎，在这个胚胎中，细胞质是原始卵子的细胞质，而细胞核是你分离出来的细胞的细胞核。卵子有一种神奇的能力，它能将细胞核重新编程，使其变成胚胎状态。由于胚胎细胞天生具有多能性，如果你将胚胎置于培养环境中，就可以建立多能性干细胞系。三年前因其研究成果获得诺贝尔奖的日本研究员山中伸弥(Shinya Yamanaka)展示了另一种技术，称为诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，简称iPS)。他证明，如果你仅仅在非多能性细胞内促进四种特殊转录因子的表达几周，你也可以创建一个类似胚胎的程序。这些因素也以某种方式抹去了细胞的表观遗传记忆，使它们更年轻。

我们在治疗中使用多能性诱导程度如何？

小鼠的诱导多能性是在2006年被描述的，而人类的诱导多能性是在2007年被描述的，所以现在已经10年或11年了。第一次使用ips干细胞的临床试验即将进入第一阶段和第二阶段。有很多希望和承诺，但进展缓慢。原因是当涉及到临床应用时，你必须考虑一些并发症。你需要知道如何高效地制造细胞，然后它们需要是安全的。将会有更多基于ips的临床试验。例如，我正在与一个基于ips的平台合作，治疗一种名为大疱性表皮松解症的皮肤病。我们正努力在接下来的几年里把它推进到临床前阶段，然后如果我们通过了，我们就有可能开始进入第一阶段的临床试验。事情进展得很快。

为什么当细胞成熟时多能性会丧失?

如果生物体不能非常紧密控制多能性，则它成为生存威胁。多能性仅是发展中的瞬态特征。如果您失去了控制它的能力，则细胞开始制备异位（或异常）组织和器官和肿瘤样群。已经说过，如果您从体内环境中提取小区，则可以使多能性能够成为细胞的本构体特征，并且您将它们放在文化中。多能性可以在体外维持，但这是体外伪影。

生殖细胞对衰老免疫吗?

是的,没有。它们确实会衰老，但不同于其他类型的细胞。在男性中，精子发生从青春期一直持续到晚年。如果你拿一个90岁的男人来说，仍然有生殖细胞和精原干细胞。它们确实会衰老，因为很明显，年长男性的精子与年轻男性的精子是不同的，但它们不会像其他细胞那样衰老严重。这很有趣，因为我们不了解这个过程。女性细胞确实会衰老，而且普遍认为卵巢中没有生殖干细胞，所以这些细胞缺乏保持年轻的分子程序。但一旦你把卵子和精子放在一起，就会有一个衰老消除机制，这是胚胎特有的，我们也不了解。

为什么你对区分衰老重编程和功能重编程感兴趣?

体细胞核移植和iPS衍生实验表明，功能重编程和衰老重编程都是可以实现的。然而，这些技术效率非常低，不能用作全身抗衰老措施，因为重新编程到胚胎阶段的过程可能导致致瘤细胞。相反，如果我们能将这两种类型的“重编程”分开，只实现“年龄重编程”，而不触及细胞的功能，那么原则上我们就能将“重编程”应用于体内的每一个细胞，并使它们恢复活力。这可能是我们接近老化的方式的范式转变。

如果我们能理解生殖重置细胞时钟的机制，我们就能利用生殖重置细胞时钟作为治疗衰老的方法。

你会用什么方法来实现这种分离呢?

我的实验室正在使用一种与iPS衍生非常相似的方法。唯一的区别是，我们在非常短的时间内以一种非常可控的方式进行重编程。通过这样做，我们发现我们可以消除或逆转大量细胞老化，同时保持细胞功能不变。我们还发现，与诱导多能干细胞不同，我们的返老还老过程非常有效，可以调动大量细胞，这让我们希望有一天我们可以找到一种方法，将其应用于身体的所有细胞。

什么是激励你对这个问题的方法？

我们受到繁殖导致再生的想法的启发。每一次我们繁殖，新形成的个体都是一个全新的、年轻的个体。每个物种都是如此。如果不是这样，我们就会在几个繁殖周期中累积大量的衰老以至于我们再也不能繁殖了。我们不明白这是怎么发生的。这可能是生殖细胞中的某种特殊机制减慢了它们的衰老过程，或者是胚胎中的一种重新编程机制，或者是两者的结合。可以肯定的是，生殖是衰老和功能重编程的自然过程。如果我们能够理解生殖重置细胞时钟的机制，我们可能就能够梳理出这个机制，并利用它来重置细胞时钟，作为衰老和与衰老相关的疾病的治疗方法。

你关心年龄反转的伦理吗?

早在20世纪80年代和90年代，人们就对允许克隆动物的核转移技术充满了恐惧。人们在想，“哦，我们要克隆人类了。我们要组建一支超级聪明的金发高挑大军"我能看出这显然是一种合理的恐惧。另一方面，来自核移植实验的知识导致了诱导多能干细胞(iPS)的发现，这在今天显示出巨大的前景。人们不再担心我们会克隆人类，每个人都对将iPS用于再生医学感到兴奋。这和衰老的情况是一样的。是的，雄心是巨大的，潜在的应用可能是戏剧性的，但这并不意味着我们会以某种有问题的方式长生不老。毕竟，不管怎样，我们都得死。我们只会以更好的方式理解衰老，开发更好的药物，让人们在未来几年更快乐、更健康。

维克多·戈麦斯是一名实习编辑鹦鹉螺。

Lead photocollage学分:newart graphics;Dmitry Lobanov / Shutterstock