“生命的有趣之处在于它是短暂的;也就是说，从“暂时”这个词的意义上来说，这意味着所有的生物和我们所做的一切都服从于时间的戒律和影响。”
兰辛McLoskey,盗窃
米任何生物在一天中的特定时间表现最好。鼻涕虫物种Arion subfuscus它生活在几乎完全黑暗的环境中，对公历一无所知，它在8月的最后一周和9月的第一周之间产卵。1蜜蜂寻找花蜜，知道最佳的时间去最好的地方，知道每种花分泌花蜜的确切时间。
20世纪中期，奥地利诺贝尔奖得主卡尔·冯·弗里施(Karl von Frisch)对蜜蜂的交流和觅食时间提出了大量见解。他发现蜜蜂体内有生物钟，不仅告诉它们花蜜在哪里，还告诉它们食物何时准备好。“据我所知，”他在他的关于蜜蜂语言的书中写道，“当蜜蜂根据它的‘内部时钟’来到桌子前时，它学起来不会像这样容易。”2
即使没有光的线索，植物也能判断时间。
事实上，蜜蜂是通过时钟，或者更确切地说，是通过太阳时间开始采集花蜜的日常活动的。二战前，弗里希在慕尼黑大学(University of Munich)的实验室里研究蜜蜂的日常活动，他训练蜜蜂在喂食站用糖水设置好后，定时来吃午饭。蜜蜂很快调整了它们的自然作息时间，以适应弗里希的人工作息时间。仅仅两天，他们就放弃了原来的计划。甚至连寻找花蜜的信息航班也停止了。
根据弗里希的实验结论判断，动物和昆虫的生理过程似乎依赖于某种我们称之为“内部时钟”的内部节律。不管它是什么，它肯定与外部的阳光和月光，地球旋转和轨道运行的当地时间有一些联系。弗里希的学生马丁·林道尔(Martin Lindauer)后来证实了弗里希的实验，并改进了弗里希的实验。他在一个日光12小时、黑暗12小时的可控环境中孵化了蜜蜂。当蜜蜂成熟时，他们被训练朝一个特定的方向前进至少五天。3.他们完全根据太阳的位置来确定一天中的时间。4Lindauer和Frisch非常惊讶，因为当时众所周知，鸟类使用天生的迁移路线来导航他们的旅程，也是许多昆虫。但是，蜜蜂的旅程更加复杂，因为它从日常变化。
T这里还有另一种树，像玫瑰一样有许多叶子，它在夜间关闭，在日出时开放，到中午完全展开;到了晚上，它又逐渐关上，直到晚上，它仍然关着，当地人说它睡着了。”5这个报价是一个翻译的希腊是由Eresos的泰奥弗拉斯托斯在公元前三世纪,他描述每日罗望子树的叶子的动作,表明它是一个有机体的生理遵循和响应的时间,而不需要任何外部线索,如暴露在阳光下。6当然，我们现在知道，所有的生物都有授时因子来帮助它们适应日光的季节性变化，所以罗望子肯定有隐藏的线索的帮助。在四月的第一个星期里，我家南边的紫丁香花丛上的花蕾总是一片接一片地冒出来。温度可能接近冰点，但那些芽会戳出来，好像在说，我感觉到太阳的高度角度在中午的时候是51度，这足够让我出来了。耶!春天来了!现在，那些蜜蜂在哪里?
数据处理机来拯救我们
这个男孩只有一个月大，但却出现了很多其他人一辈子都不会出现的健康问题。他不断地受到细菌感染的折磨，与不明原因的炎症作斗争，体重没有增加，最可怕的是——浑身是血……阅读更多
法国天文学家让-雅克·德·梅兰(Jean-Jacques de Mairan)在1729年所做的实验证实，植物具有令人惊叹的精确节奏行为，而且不受环境的影响。Mairan对叶子运动和为什么某些植物感兴趣，比如含羞草这种多年生杂草主要生长在中美洲、南美洲和亚洲，白天舒展叶子，晚上折叠叶子。Mairan记录了含羞草在持续黑暗的控制条件下的叶子行为。每一天，在完全的黑暗中含羞草树叶白天开放，晚上几乎在同一时间关闭。现在人们对这些有序的节奏了解得很多。首先是对温度循环的敏感性。Mairan的光实验没有考虑温度和湿度的变化。1758年，法国生理学家亨利-路易斯·杜哈梅尔·杜·蒙索(Henri-Louis Duhamel du Monceau)在尽可能多的控制下重复了梅兰的实验，他把这些植物用毯子盖在一个非常温和的酒窖里。尽管有这些隔离措施，工厂的活动仍在继续。7即使没有光的线索，植物也能判断时间。41832年，瑞士植物学家奥古斯丁·皮拉摩斯·德·坎多勒发现含羞草在黑暗中呆上几天，它的叶子会提前一两个小时开放。这种植物似乎在调整自己的节奏，以适应它与太阳的旧规律，但它的叶子的睡眠周期从未低于22小时。在那个世纪后期，查尔斯·达尔文(Charles Darwin)在写作时也加入了这个行列植物运动的力量这本书讲的是树叶在日晒和夜晚的曝晒。他写道，自然选择有利于这些“休眠植物”利用白天吸收阳光的能力来保护自己免受夜间寒冷的侵袭。8
即使有蒙索和达尔文的支持，生物学家也没有完全相信内生时钟。有些人问原因。另一些人要求有更令人信服的证据表明，无法预见的环境因素并不是造成这种现象的原因。然后，在1930年，德国生物学家Erwin Bünning进行了实验菜豆，美洲原住民野生豆植物，总黑暗和总控制均匀温度。他发现了菜豆有24小时的周期，与任何环境变化不一致;因此，植物有一个内源性的时钟机制来控制其叶片的折叠和展开。他用红光做实验，研究它对金盏花叶子运动的影响，发现了一种极其准确的日常节奏，而没有任何来自环境的明显暗示。似乎有些植物的节律有一个遗传的内在时间尺度，要么服从要么与每天的光照持续时间相竞争。
我昆虫也有内部的日常节律。如果你家曾经被果蝇入侵过，你就知道这些小虫子有多烦人了。你每干掉一个，就会有10个。他们有什么有趣的地方?这些罂粟种子大小的微小生物能提供多少关于这个世界的信息?事实证明，果蝇与人类有很大比例的基因相同，所以它们是研究人类疾病基因的模型生物。
果蝇遗传学的完整机制就像弦理论的深度一样难以解释。幸运的是，至少昆虫生物钟的外围结构可以被很好地理解，而无需借助支持果蝇和人类共同基因的生物化学、内分泌学和生理学的无尽支架。罗纳德·科诺普卡(Ronald Konopka)和西摩·本泽尔(Seymour Benzer)在1971年发表的具有里程碑意义的出版物中记录了加州理工学院早期的果蝇分子研究，他们成功地产生了导致心律失常的突变基因。9主要的年代学家声称，Konopka和Benzer的工作对时间生物学领域产生了不可估量的影响，他们的结论“对整个昼夜节律领域及其随后的分子进化具有先进性”。10
生物化学家和昆虫学家把果蝇称为“a”，在这里讲的这个更简单的故事肯定会被认为是不成熟的果蝇黑胶基，尽管我认为这是在这几页纸中所能做的最好的事情。所以，在不详细描述人类和苍蝇蛋白质功能差异的情况下，我们可以解释果蝇作为一个简单的反馈回路，由一个半衰期相对较短的特定基因表达操作的昼夜时钟模型。在本质和一般情况下，这个循环的行为是这样的一个分子增加，达到一个临界值B分子(具有相对较短的半衰期)，这反过来又关闭了一个分子。
与果蝇不同，人类有强烈的气质和意志，允许蔑视他们较弱但持久的生化控制。一个人大约在早上6点起床，每天按照太阳的规律跑步，这个人的昼夜节律模型在这里得到了广泛的说明。
人的大脑和身体都有一个内在的昼夜节律系统，一个协调的组合，激发执行某些任务，我们可以称之为宏观生物钟。在分子水平上有一个昼夜节律振荡器，这是一种共同工作的特定细胞群，就像时钟的机制一样，导致一个更大的身心系统在日常节奏中运转。20世纪80年代初，杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什，以及罗斯巴什在布兰代斯大学的研究生保罗·哈丁，在果蝇身上发现了这样一个昼夜节律振荡器，这种昆虫具有与人类生物钟基因相关的计时基因。霍尔和罗斯巴什因发现控制昼夜节律的分子过程而获得2017年诺贝尔生理学或医学奖。在他们的开创性论文中美国国家科学院院刊，他们孤立了所谓的时期基因(每信使RNA (mRNA)的数量在一个反馈环路中循环产生，首先形成然后终止蛋白质每基因指令。11
为了清晰起见，让我们首先简要回顾一下信使rna和蛋白质的机制。基因的主要功能是给出制造蛋白质分子的指令，而基因的功能毕竟只是为DNA片段提供一个栖身之所。蛋白质，即那些负责维持和修复细胞的氨基酸链(含氧、碳、氢和氮的链组)，是由DNA通过信使RNA传递给核糖体的遗传指令组成的。核糖体是复杂的分子机器，它按照指令的顺序将氨基酸连接在一起。细胞核中的DNA储存了将DNA的特定片段复制成RNA的所有基因指令，这些指令对延续生命至关重要。细胞核内的mRNA离开细胞核，进入细胞质，支配储存在基因中的信息。
果蝇遗传学的完整机制就像弦理论的深度一样难以解释。
所有的生物都学会了应对日常环境的变化，尤其是由地球24小时自转周期引起的大气亮度和黑暗。一个人的遗传信息包括从他或她的祖先生活中获得的蛋白质的生化机制。尽管人体内有数百万个细胞具有特定的功能，但每一个细胞都包含相同的遗传信息代码。
自从1992年哈丁、霍尔和罗斯巴什发表了他们关于昼夜节律振荡的发现以来，人们就知道果蝇可以通过它们的生物钟来判断时间每基因的指示。这导致了核心基因的指示负责的想法每信使rna循环跟随一个反馈环路与返回响应指令。这里的神奇之处在于每位于果蝇细胞X染色体上的基因包含了信使rna(半衰期相对较短)的信息，它指示核糖体产生与每个基因相连的蛋白质每分子，大写以避免和每基因)，有效地返回到细胞核，以关闭每基因。晨光将摧毁每分子。与每分子,每基因会更新编码mRNA的过程，完成一个24小时反馈循环。实际上，它是果蝇的分子时钟指针封装在一个细胞内;此外，人们还发现，大多数哺乳动物的生物钟都是通过相同的反馈回路来工作的，尽管哺乳动物需要一组完整的反馈回路每基因使这一过程得以继续。可能是这个黑腹果蝇每基因模型是地球昼夜节律环境的有机进化适应的结果，在一个生命存在受光明和黑暗交替支配的星球上，以最大限度地生存和福祉。
这是昼夜节律振荡器果蝇黑胶基的工作原理。的每基因转录信使rna分子，信使rna分子迁移到细胞质，为核糖体(蛋白质车间)提供信息和绿光，以构建稳定和不稳定的蛋白质分子。稳定的蛋白质在细胞质中积累。随着夜晚的持续，蛋白质水平大约在午夜时积累到一个阈值，这时它们进入细胞核并开始抑制转录每基因指令，很快就完全停止蛋白质的生成。早上，当太阳升起时，蛋白质就会腐烂，几小时后就消失了。所有的蛋白质都从细胞核中消失了每基因恢复转录，因此近似的24小时周期循环再次开始。在它上面，无限期地。
振荡的频率完全由蛋白质在细胞质中积累的速率、整个阈值组蛋白质向细胞核移动的速率以及蛋白质在细胞核中分解的速率所控制。即使没有外部线索，这些比率也能提供一个完整的24小时循环。也许这就是为什么果蝇在黎明孵化的数量最多。12也许，这就是为什么人类的睡眠模式倾向于遵循有序的睡眠时间，以及为什么任何打乱这一秩序的行为都会在随后的睡眠阶段造成混乱。
许多生物体，从雪蚤到含羞草美国人已经进化出内部时钟机制，使行为、新陈代谢和生理与昼夜节律同步。人类也有特定的细胞，它们像时钟机制一样调节昼夜节律，但它们的振荡器要复杂得多。13以下是已知情况。首先,果蝇模型现在被承认在人类中有类似的分子机制果蝇人类疾病基因的大部分部分都有功能同源物果蝇模型对于研究人类疾病和药物发现非常有效。它告诉我们细胞是如何与夜间睡眠周期、褪黑激素和内分泌活动、心血管变化、体温、血压、免疫差异和肾功能联系在一起的。
人类天生就喜欢白天活动，白天活跃，晚上不活跃(或不活跃)。这是一种24小时的行为和生理节奏，预计与地球自转相关的环境条件。当然有百灵鸟和猫头鹰，因为我们毕竟是人类，都有点不同，都不受严格控制。1994年，西北大学和威斯康辛大学的Joseph Takahashi和他的实验室团队利用果蝇模型在哺乳动物中寻找时间基因，并在老鼠中找到并确认了它们。14他们确定了这个基因，并将其命名为时钟。1
随后的工作建立了两者之间大致相似的平行关系时钟果蝇和哺乳动物的细胞机制。哺乳动物有三个同源物每，其中两种产生时钟蛋白质。在这里，对于本文的范围来说，事情变得太复杂了。15然而，关于哺乳动物，应该有助于我们欣赏更大的画面的哺乳动物有一些相当容易的事情。
我们是一个与环境同步的一束时钟。
1972年，芝加哥大学(University of Chicago)的神经学家罗伯特·摩尔(Robert Moore)和尼古拉斯·伦(Nicholas Lenn)使用氨基酸示踪剂确定了一条从视网膜到视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)的光信息路径，表明具有昼夜节律的光线索来自这条路径。16同年，伯克利大学的Friedrich Stephan和Irving Zucker发现，大鼠SCN的病变扰乱了它们的昼夜活动和饮酒节律。17七年后Shin-Ichi t Inouye Hiroshi河村建夫的工作和老鼠在东京的Mitsubishi-Kasei生命科学研究所证实,毫无疑问,啮齿动物、电活动在随后的SCN昼夜节律,视交叉上核核是一个自治昼夜起搏器发挥主要的生理作用。181990年发生的另一个确认，当时迈克尔·梅尔克斯和他的实验室在弗吉尼亚大学移植了一个突变的金仓鼠的SCN，昼夜节律约20小时，12分钟到一个失去其SCN的非养门仓鼠。当接收仓鼠的昼夜节律时，在20小时12分钟内注册时，它的声明性地明确说，SCN包含哺乳动物昼夜节律的起搏器。新的节奏只能归因于移植的SCN。事实上，恢复的节奏似乎总是保持捐赠者频率。19眼部光感受器的作用和同步的内源性节律来自光信号传输到SCN成为无可争议的。
我们现在知道，所有的细胞，包括身体深处的细胞，都能保持一个自主的振荡频率。每个细胞都有自己的时钟，每个时钟都由相同的反馈回路驱动，该回路引导着SCN中的起搏器时钟。在哺乳动物中，这种起搏器间接检测来自眼睛的光明和黑暗的神经信号，通过睡眠-觉醒周期在调节身体的昼夜活动节律中起着核心作用。20.因此，完整的生物钟系统包括大脑中的SCN和几乎嵌入身体每个细胞的数万亿个外围时钟。我们是一组通过授时器与环境同步的时钟，其中光和暗的变化只是其中之一。
除了眼睛细胞，哺乳动物细胞没有光感受器，所以只有SCN可以通过来自视网膜的神经束信号间接感知光，因此，我们往往是在光信号告诉我们醒着的时候醒着。在正常和有规律的睡眠-觉醒时间表下，喂养周期有助于调整激素活动，使肝和肠细胞的生物钟同步。在非昼夜节律或限制性喂养计划下，肝细胞的时钟简单地遵循喂养周期，忽略SCN校准信号。
We might think that we have control over time’s grip on our will and behavior, that time has some feeble influence over body functions vulnerable to willful suppression, and that biological links from the mind and body to the external circadian cycle are too delicate to be taken seriously. Not true. The biochemical and genetic structures seem to be stronger than we suppose. They dictate time, by way of cell-to-cell transcription/translation feedback loops under endogenous control, in synchrony with extracellular geophysical cycles, to bring about changes in the behavior of the entire organism. Surprisingly, the loop continues through a feedback circle from behavior back to the molecular clock.21
健康的人体有许多反馈回路机制，从何时停止进食到何时休息发出功能性信息。如果我们吃得太多，荷尔蒙瘦素(一种能量调节器)就会产生，从而引发臃肿的感觉。细胞需要吸收营养，它们有昼夜节律，白天吸收营养，晚上停止工作。在生命的过程中，细胞死亡并被替换。皮肤上的伤疤就会出现这种情况。组织的小裂口被再生的细胞所取代。同样的情况也发生在身体和器官内部的细胞上，可以理解，这些细胞的分解和替换周期与睡眠和清醒的节奏一致。
这种分解和替换周期现在才被制药行业所理解，人们发现药物在24小时内的特定时段具有最佳效果，而在其他时段则具有灾难性影响。单个细胞功能的节律性的结果可能对药物管理和癌症放疗有直接的好处。2特定的时间可以增强或减少或取消药物的功效，并且在某些情况下可能导致患者的严重危险，可能是甚至死亡。22这种严肃性催生了一个新的药理学领域——时间药理学。就像火车，我们的身体是按时间表运行的。
约瑟夫·马祖尔是万宝路学院数学荣誉退休教授。他之前的著作包括热带雨林中的欧几里得:在逻辑和数学中发现普遍真理和《侥幸:巧合的数学与神话》他和妻子詹妮弗住在佛蒙特州。
摘自时钟幻影:我们测量时间的神话．由耶鲁大学出版社出版，出版日期为4月。经耶鲁大学出版社许可转载。保留所有权利。本节录的任何部分，未经出版者书面许可，不得转载或重印。
参考
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