W2010年，威廉·路德维希(illiam Ludwig)是一名64岁的退休狱警，住在新泽西州布里奇顿，当时他得到了近乎无望的癌症预后。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)艾布拉姆森癌症中心(Abramson Cancer Center)的化疗方案已经用尽，路德维希被取消了大多数临床试验的资格，因为他同时患有三种癌症:白血病、淋巴瘤和鳞状细胞皮肤癌。在后来的采访中，科学家卡尔·琼描述路德维希的情况是“几乎死亡”
宾夕法尼亚大学的肿瘤学家艾莉森·罗兰(Alison Loren)痛苦地照顾了路德维希五年。她告诉我，如果化疗在早期没有效果，那么每一轮化疗带来的回报就会递减，毒性也会越来越大。在路德维希的案例中，它的毒性副作用超过了任何减少癌细胞数量的进展。
化疗抑制了路德维希的免疫系统，因为他的免疫系统的B细胞，正是化疗所针对的细胞，是癌细胞，在他的骨髓中无法控制地扩张。他的右眼突然感染了一种古老的水痘病毒。现在，癌细胞似乎是可移动的，也就是医生所说的“可移动的”，在他身体的各个遥远的部位肆虐。在罗兰看来，路德维希的皮肤癌似乎是从他的骨头上扩散或转移出来的。
就在那个时候，罗兰找到路德维希，向他介绍宾夕法尼亚大学的医生们箭筒里的一种新箭。这是一种本土策略，一种激进而危险的策略。“威廉是最可爱、最谦逊的人，”罗兰说。“我认为他当时没有意识到这有多么具有开创性。他对此几乎是漫不经心的。他看着我，耸了耸肩，‘我会试试的。’”
代码的大杂烩使它成为一个“鲁比戈德堡式的解决方案”和“真正的动物园”。
简言之，宾州大学的科学家们希望利用工程技术复制抗体的精确定位能力，这种抗体是一种Y形蛋白质，有几十亿种，可以作为路德维希癌症的标记物。抗体通常与称为抗原的分子标记结合，标记它们以供清道夫细胞处理。B细胞和其他抗原提呈细胞也可以锁定抗原。然后其他免疫系统细胞，如辅助性T细胞，注意到由此产生的结构，锁定它，并释放一种强大的信号分子，称为细胞因子，以激发免疫反应。杀手T细胞还对携带未经授权抗原徽章的微生物进行致命攻击。T细胞本身具有强大的杀伤作用，但如果没有抗体的精确靶向作用，它们的杀伤作用就会降低。
以色列魏茨曼研究所(Weizmann Institute)的免疫学家泽利格·埃沙尔(Zelig Eshhar)想出了一个将它们结合起来的计划。到1989年，他发明了“嵌合抗原受体t细胞”(car - t)，并首次将其描述为“t体”。它们是由携带一种全新人类基因的病毒组成的。病毒带着基因偷偷溜进人体细胞。一旦就位，该基因将在t细胞上建立一个新的受体，模仿抗体的靶向功能，帮助它们锁定癌细胞。June、Bruce Levine和其他地方的同事稍后将通过帮助CAR - t细胞在真实的生物系统中生长来改善它们。
科学家可以在路德维希的t细胞中编码一个归巢装置，让其中的一小部分充当某种契约安全力量，帮助他的免疫系统的国家安全力量。这是一个在电脑上设计的基因，然后拼凑成残疾的艾滋病毒，结合老鼠、牛和土拨鼠的遗传密码。如果“嵌合体”意味着一个新的物种，一个以前在自然界中不存在的杂交物种，在这个例子中，它是一个嵌合的DNA分子。6月指出代码的大杂烩使它成为一个“鲁比戈德堡式的解决方案”和“真正的动物园”。
罗兰详细地向路德维格解释了整个过程。从他的一条血管中抽取血液，然后通过一台机器从其中分离出一些t细胞。然后，这些细胞将被编辑，方法是将一种病毒送入细胞内，这种病毒将进入细胞核，并在他的基因组的任意点安装一个合成基因。这种转基因基因将编码一种蛋白质，以构建一种受体，使t细胞能够识别路德维希癌症B细胞上一种叫做CD19的细胞表面标记，为它们提供一个精确的导航系统。希望在被修复的细胞回到他的血液系统后，它们会继续攻击。科学家们表示，随着工程细胞的加入，路德维希脆弱的免疫系统可能会变得灵活、有反应，而且足够致命，从而击败癌症。他的免疫系统有可能会超负荷运转，而经过编辑的t细胞也有可能没有它们预期的那么有效。医疗队真的不知道会发生什么。以前从未有人尝试过。因此，威廉·路德维希一度被称为一号病人。
当时护士们并不知道，但他的t细胞正在杀死癌症。
He于2010年7月31日入住医院。在经过改造的细胞回到他的血液系统后的几天里，没有发生什么惊人的事情。他进行了第二次输液。但是，10天后，在第三次也是最后一次输液之前，混乱爆发了。路德维希的全身开始颤抖。他的心跳加速，血压骤降。他发烧了。
“我被送进了重症监护室。我不应该活下来，”路德维希回忆道。护士当时并不知道，他的t细胞正在杀死癌细胞。“一场细胞因子风暴，”罗兰告诉我。“这些经过改造的t细胞被‘嫁接’到体内，与目标抗原相遇，并释放出细胞因子的旋风。”这些信号分子激活了免疫系统，引发发烧并打开毛细血管，这样免疫细胞就可以通过血流的高速公路到达目标。洛伦解释说:“我们现在通过观察许多患者知道，强烈的免疫反应意味着治疗是有效的。”路德维希被卷入的风暴持续了几个小时，但其强度超过了我们大多数人在流感最严重的情况下所经历的强度。就像它开始一样快，风暴结束了。
将近一个月过去后，临床医生在周二来到路德维希的病房，要求提供骨髓样本以检测癌症。路德维希告诉我：“这不太令人愉快，我是个很难要求骨髓样本的人。”。他勉强同意了。“比尔不喜欢他们，”罗兰说。她用一根针刺穿了他的髋骨，并拔出了一根约1到2厘米长的骨髓线，以显示体内循环细胞的组成。健康的骨髓活检包括红细胞、血小板、免疫细胞和属于“造血”细胞家族的大杂烩细胞的平衡。Loren说，癌变的骨髓主要由一种细胞类型“一片片”的淋巴细胞构成。
洛伦盯着显微镜看。“这似乎是不可能的，”她说。骨髓中没有癌细胞。就在一个月前，她还在同一台显微镜下看到了层层叠叠的薄片。两天后，路德维希被要求提供第二份骨髓样本。不表。“我简直不敢相信。这类事情在医学上是不会发生的，”罗兰告诉我。第二个星期，她偷看了路德维希的房间。“你相信吗?” The staff mixed up the samples and I had to repeat the bone marrow test,” Ludwig complained, grumpily. “Not so,” Loren chided. “The first draw wasn’t a great sample. It was diluted with blood. We really didn’t think the first test was correct,” Loren said. “Honestly. We didn’t know what to say. William, there is no more cancer in your body.”
几个月过去了。“我们一直在等待另一只鞋掉下来，”她告诉我。治疗一年后，路德维希问了她一个问题：“艾莉森，你为什么不说我已经治愈了？”罗兰向他解释说，治愈的定义通常基于几十年的研究、数百名患者和大量的数据。“威廉，”她告诉他。“只有你一个人。”
艾米丽·怀特黑德是2012年第一个接受汽车T细胞治疗的孩子，现在已经五年没有癌症了。
一小群雇佣军细胞似乎战胜了癌症。但这种细胞数量可能不会永远持续下去。我问路德维希，当这一小群细胞，合成安全部队，最终消亡，只剩下国家安全部队来保卫身体时，会发生什么。这是一个足够强大的防御系统吗?或者癌症会复发吗?“这是我们都问的第一个问题，”他说。“没人知道。”
琼估计，他的基因工程t细胞在不到一个月的时间里消灭了两磅路德维希癌症。“毒品不会这样，”琼告诉记者。很快就出现了二号病人，然后又出现了三号病人。医生们发现，在3名不同的患者中，这种药物在几天内消灭了3.5到7.7磅的癌症。在几年内，数百名患者的体内癌细胞被清除。琼在宾夕法尼亚大学的研究小组和费城儿童医院的同事们报告说，car - t治疗急性淋巴细胞白血病(一种儿童癌症)取得了令人瞠目的成功。费城7岁的艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)和俄勒冈州雷德蒙德10岁的艾弗里·沃克(Avery Walker)登上了各大报纸的版面。“年轻癌症患者的好消息:‘完全缓解!“鼓吹费城调查报. “在这个女孩最后的希望中，改变的免疫细胞战胜了白血病，”她宣称纽约时报．
但并不是所有的癌症患者都有积极的反应。没有人知道为什么基因治疗会让路德维希这样的病人出现剧烈的抽搐和颤抖，也没有人知道为什么有些病人只出现轻微的发烧。怀特黑德用同样的方法治疗儿童白血病，她的身体对基因治疗反应非常强烈，几乎要了她的命。但几天后，她的发烧消失了，癌症也消失了。沃克也接受了治疗。“我们都在等待一场大风暴，”她的父亲亚伦·沃克(Aaron Walker)告诉她费城调查报．但她只是轻微发烧。不幸的是，沃克和麦迪逊·戈尔曼随后复发去世。
米任何技术挑战都摆在科学家面前，通过基因工程t细胞来对抗癌症。CAR - t细胞正在被调整，以便它们的受体与癌细胞更普遍的标记有更强的亲和力，因此这些癌细胞可以优先被靶向。在一项研究中，宾夕法尼亚大学的科学家们显示，他们可以开发出与细胞表面目标高度亲和性的CAR - t细胞，这些目标在癌症细胞(如乳腺癌)上高度表达。但这些基因中的许多也会在脆弱的组织中出现，比如心脏或胸腺。2013年，6月和宾夕法尼亚大学的同事报告了一个主要问题:一种tcr工程t细胞——一种与隐藏在癌细胞内的癌症抗原结合的工程t细胞，设计成附着在癌细胞中的MAGE-A3，也开始附着在基因的产物上TTN，它生成人体内最大的蛋白质Titin。这种“脱靶效应”导致心脏事件在一些病人。
从那以后，宾夕法尼亚大学的研究人员重新开始研究亲和力的调优设计出能与目标形成较弱键的CAR - t细胞。一个临床肿瘤学杂志纸这表明医生有能力使用生物标志物来预测哪些患者可能因输注CAR T细胞而发生不良事件。但是，工程化T细胞的事故仍有报道。三月，朱诺砰的一声在38名被注射了转基因t细胞的患者中，有5人在试验中死亡，原因是癌症白细胞表面的CD19神秘的炎症反应在大脑中。5月，Kite Pharma报道因类似不良事件导致类似产品死亡。
然而，瑞士跨国生物技术巨头诺华公司似乎即将将这种疗法商业化。周三，FDA的一个小组建议批准用于治疗儿童白血病的第一个CAR - t细胞，预计商业售价为30万美元。艾米丽·怀特黑德(Emily Whitehead)是2012年第一个接受CAR - t细胞治疗的儿童，现在她已经5年没有患癌症了。怀特海德在第一个成年人威廉·路德维希接受治疗几个月后接受了治疗。
我2013年，在他接受治疗三年后的一个周日下午，他偶尔打电话给他。他刚刚和妻子和两个孙子从纽约房车旅行回来，准备去阿迪朗达克山脉。我以为他做得很好，但他做得好吗?“我已经不年轻了，”他说，“但我觉得对我这个年龄的人来说，我做得还不错。”他有非典型性皮肤生长，慢性咳嗽，鼻窦感染，肺底部有一团液体，右眼有病毒，严重的胃灼热。但他并没有得癌症。
路德维希说:“有时候想成为头号病人会让人不知所措。“我知道我的日子不多了。我没有什么可失去的了。”在他与病魔抗争的过程中，他的妻子陪了他十多年，他对我说，她是“一个了不起的人”。不到一个星期后，路德维希和他的妻子和另一对夫妇开着房车去库珀斯敦看孩子们打棒球。青翠的夏天降临了，车窗摇了下来，情侣们只穿着衬衫，在纽约北部的古老公路上滑行，道路清澈明亮，星光灿烂。
Jim Kozubek是一位住在马萨诸塞州剑桥市的数据科学家，著有《现代普罗米修斯：用Crispr-Cas9编辑人类基因组．
最新和最受欢迎的文章投递到您的收件箱!
观察:悉达多·慕克吉谈论遗传学如何给医学带来革命。
这篇故事部分摘录自现代普罗米修斯:用CRISPR-Cas9编辑人类基因组，由吉姆·科祖贝克(Jim Kozubek)著，最初发表于癌灶在2017年7月。
