T.他的男孩只有一个月大，但是制定了别人在一生中没有收购的健康问题。他不断遭受细菌感染，并争夺不明原因的炎症，而不是获得重量，而且最严重的血腥腹泻，这是一种令人困惑的症状，使一些医生认为他有一种肠易激疾病的儿科版。
阿尔特米奥·米格尔·荣格(Artemio Miguel Jongco)是一名过敏症和免疫学专家，即将从医学院毕业。2008年，他在第一次轮流实习的第一天见到了这个男孩。从他读过的教科书中，这些症状听起来有点熟悉:一种罕见的遗传病，称为慢性肉芽肿病(CGD)，免疫系统不能正确地对抗感染。对于CGD有一些支持性治疗，但对某些患者有效的治疗不一定对其他患者有效。
为什么大自然会在X染色体上留下如此重要的基因，我们可能永远也不会知道。
虽然大多数遗传疾病是无法治愈的，但医生们尽最大努力来控制它们。有些药物是有效的，而有些则是无效的——这种现象源于患者的基因变异和难以预测哪些基因与此有关。如果临床医生对基因的相互作用有更多的了解，他们就可以设计个性化的治疗方法，将它们与患者特定的基因组成相匹配。
直到最近，临床医生还没有很好的工具来进行个性化的基因分析。但多亏了定量生物学，这种情况正在改变。这门学科结合了数学、统计和计算方法来研究生物体，杰西·吉利斯解释说冷泉港实验室谁现在与JONGCO合作了CGD研究。定量生物学家开发算法咀嚼大数据集并试图了解它们。在稀有遗传障碍的情况下，这意味着分析来自多名患者的数据量，以了解他们的基因如何彼此串联工作。研究人员喜欢吉利斯和他的团队希望在临床医生偷看他们的患者的基因正在做什么，帮助设计个性化的疗法。
Jongco现在是纽约医疗系统Northwell Health的儿科过敏和免疫专家，对他来说，CGD代表着一个如此大的难题，以至于他个人追求以个人的方式诊断和治疗，了解它的所有基础。科学家们已经将CGD与失灵的中性粒细胞联系起来。中性粒细胞是一种白细胞，通常会包裹病原体，就好像把病原体关在细胞监狱或死亡室里一样。然后，中性粒细胞做了科学家所说的氧化爆发——在死亡室中，它们释放出一种叫做自由基的活性分子，从而摧毁细菌。在这个过程中，中性粒细胞也会死亡，但身体会产生更多的中性粒细胞。
科学可以滋生下一个秘书处吗？
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在CGD的人中，中性粒细胞不起作用。他们要么没有完全笼罩的错误，要么不正确浏览它们，但病原体持续存在，而自由基损伤身体自己的组织。“就像一个独特的包装，母亲自然旨在摧毁病原体，”Jongco说。“但无论自给式包裹都没有完全运作的原因。”
CGD症状几乎可以是矛盾的。有些患者由于免疫系统弱化而具有免疫缺陷，而在同时作战自身免疫条件，其中过尿布免疫系统攻击其自己的身体。前者需要提升，后者是一个湿透的。医生如何对待两者？
T.ypically, doctors put patients on antibacterial and anti-fungal meds, plus an interferon-gamma drug, which stimulates the bug-zapping—but only in patients who have some oxidative burst capacity (some don’t have any.) Some patients may need anti-inflammatory drugs. For others a risky stem-cell transplant may be a last resort. Knowing which treatment options and drug combos would work best lies somewhere in the complex interplay of patients’ genes.
研究像CGD这样的疾病很困难，因为它们很罕见;病人不多。在老鼠身上——科学家称之为湿实验室——研究它们需要很长时间。同样，在老鼠身上起作用的东西并不总是在人类身上起作用。
越来越多的人认识到，基因的功能通常与环境有关，而环境的很大一部分是由其他基因的活动提供的。
近年来，DNA排序技术已经成熟，智能算法可以从多名患者及其家庭解析遗传数据 - 并且比啮齿动物的实验更快地发现故事讲话趋势。“我意识到我们只能在实验室长凳上做得那么多;我们不能成为一切的主人，“Jongco说。“我不喜欢写作代码，所以我需要一个计算数据科学家合作伙伴来攻击大数据，某人的爱是计算方面，而是愿意了解基本生物学。”
2017年，Jongco向吉利斯达到了吉利斯，他的利基正是在寻找来自不同患者的遗传数据并找到共同模式和趋势的方法。CGD努力与吉利斯的其他定量生物项目进行调整。他的一些算法正在研究植物生物学，归零在可以帮助植物更好或更具弹性的基因归零。但是，Jongco通过患者基因筛选的想法希望为个性化护理寻找一些钥匙是一个鼓舞人心的事业。“它提供了一个真正的机会，帮助真实的人，”吉利斯说。
吉利斯和Jongco联手进行网络基因搜索。他们制定了一个协议。有肉芽肿症状的新患者一到钟科医院，就会立即进行血样采集和免疫细胞提取，然后送到钟科医院。有时，Jongco甚至会亲手递送它们——cshl离这里只有15分钟的路程，而中性粒细胞在体外活不长，所以时间是至关重要的。很快，其他机构也加入了这一行列，包括美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)，以及最近的匹兹堡大学(University of Pittsburgh)。吉利斯的团队将把这些细胞通过测序器，并将数据与先前测序的病人的数据进行比较，试图找到一些共同的模式。
科学家们已经知道了一些关于这种疾病的基因事实;例如，它有两个不同的版本。一种是由几个名字不明的基因发生突变引起的Cyba，NCF1，NCF2， 和NCF4.，并称为CGD。另一个由具有同样隐秘名称的基因触发CYBB，它位于X染色体上，因此得名XCGD。这种类型主要影响男孩，因为他们有一个X和一个Y染色体，而女孩有两个X染色体，患这种疾病的几率较小。然而，女孩也可能是病毒携带者，她们也确实患有这种病，但皮疹和炎症的形式比较温和，通常会随着年龄的增长而恶化。男孩的XCGD更严重，可能危及生命，这是他们从母亲那里遗传的。琼科说:“我们可能永远也不知道为什么大自然母亲会把这么重要的基因放在X染色体上。”
疾病的多变性使科学家们认为CYBB基因可能是XCGD的主要罪魁祸首，它也有同谋 - 其他发挥作用的基因。遗传学家一直逐渐意识到基因往往往往彼此串联倾斜，所以发现这种串联可以提供有价值的见解。“在过去的几年里，Gillis说，在过去几年中，Gene函数往往依赖于情境相关的理解，其中大部分基因的活动提供了大部分上下文，”Gillis说。他的实验室专注于找到这些共享模式，并阐明它们如何改变细胞的功能。
吉利斯的算法可以分析细胞的RNA分子，这在从这些指示中读取来自基因和组装蛋白质的信息中起重要作用;在这种情况下，蛋白质对中性粒细胞生命杀伤至关重要。RNA功能中的故障可能导致组装不当的蛋白质，影响中性粒细胞ZAP与氧化突发的毒性的能力。正好在这个装配线中的哪个点发生这种故障，也有所不同。如果蛋白质出现几乎完成，中性粒细胞可能能够半自动地完成工作，导致较高的症状。否则，它们可能会产生严重的缺陷，并且这种疾病将是骚扰。即使在基因上的突变下降也很重要。如果一个人的突变落在基因的临时关键部分上，这种疾病将不那么严重，因此这些患者可能需要更少的药物或更小剂量。
吉利斯说，了解疾病变异性在疾病变异方面发挥的这种精细细节可以追捕湿实验室科学家。他们必须用不同的基因突变制作小鼠，并了解它们如何影响疾病的严重程度以及它们对其作出反应的治疗。如果他们想知道哪个“串联”基因正在贡献，他们必须盲目地尝试无数的组合。在计算生物学世界中，算法可以在几天内解析该数据。“我们应该每天提出连续建立彼此的问题，”吉利斯说关于他的实验室。“不像他们每六个月问一个问题的湿实验室不同。”
到目前为止，网络基因搜寻者只成功地对大约10名患者进行了测序，还有他们的母亲和姐妹——部分原因是这种疾病很罕见，部分原因是疫情减缓了一切。这还不足以得出任何明确的结论。但随着越来越多的病人到来，数据池将会增长，算法应该能够梳理出一些讲故事的模式，这将使Jongco以更高的精确度治疗他的病人。琼科说:“如果杰西能够提出一种更有可能获得自身免疫的基因图谱，我们可能就不需要对他们进行治疗了。”定量生物学还可以帮助Jongco设计一种疗法，恢复患者杀灭细菌的能力。吉利斯说:“我们希望我们的方法可以帮助识别这种基因图谱。”“这真的可以帮助改善患者的生活质量。”
LELA NARGI是一位资深记者，涵盖科学，可持续性和食品政策和农业，诸如此类的网点守护者，华盛顿邮报，柜台，Jstor每日，和ensia。发现她在lelanargi.com。
主导图像:ymgerman / Shutterstock
本文最初发表于我们的生物学+超越2021年6月的频道。
