M.让父母高兴的是，大多数美国新生儿会从医院回到家，开始他们的发育里程碑。大约三个月后，他们就会抬起头来。他们将在六点前熬夜。他们会在他们的第一个生日散步。但约有1 / 10000的人不会。他们在照顾者的怀抱中会感到软弱无力，不会抬起头，也永远不会学会自己坐着。当忧心忡忡的父母寻求医疗帮助时，婴儿会被诊断为脊髓性肌肉萎缩症(简称SMA)，这是一种神经肌肉疾病，脊髓的某些运动神经元会逐渐恶化。这种疾病是由一种叫做SMN2(生存运动神经元2)，它会导致一些重要蛋白质的错误组装，导致渐进性肌肉无力和瘫痪。
直到五年前，这种诊断离死刑还差得很远。SMA被认为是婴儿死亡最常见的遗传原因。许多患有SMA的婴儿无法活到两岁生日。有些人活过了蹒跚学步的年龄，但一直没有长到足够强壮，不能到处乱跑或与其他孩子玩耍，最终死于这种疾病。但在2016年，这种可怕的预后在历史上第一次发生了改变，这要感谢fda批准的一种新的治疗方法阿德里安·克当家他是哈佛大学的生物化学家冷泉港实验室该公司与爱奥尼斯制药(Ionis Pharmaceuticals)和百健(Biogen)合作。
研究人员认为，RNA具有巨大的尚未开发的治疗潜力。
这种名为Spinraza的药物以一种独特的方式解决了这个问题。通过脊椎穿刺，斯宾拉扎就像SMN2将乱码的遗传密码转录成缺陷的蛋白质制作指示 - 并校正分子水平的那些指令。使用更科学的术语，DNA转录到RNA后不久，SpinRaza介入，负责许多细胞过程的主管分子，在这种情况下，该病例充当了携带DNA指令的信使。“SpinRaza旨在绑定到信使RNA，这使得电池能够正确处理，并最终纠正问题，”克当赢得着名狼奖他解释了这种RNA过程背后的分子机制，这导致了这种新的治疗方法。
去年，辉瑞公司和莫德纳公司利用信使RNA (mRNA)制造新冠病毒疫苗，登上了各大报纸的头版。这种新方法以前从未在临床试验之外用于给人类接种疫苗，药物制造商利用信使rna向我们的细胞传递特定的指令。这些指令告诉细胞产生刺突蛋白，冠状病毒用来感染我们。必威体育西汉姆官网刺突蛋白一旦在体内产生，就会引起免疫系统的愤怒，免疫系统将其视为外来入侵者，并准备与真正的冠状病毒作战。必威体育西汉姆官网一段时间后，这些细胞也会破坏并清除疫苗mRNA的任何痕迹。信使rna技术看起来很新颖，但多年来它一直在研究之中，尽管并不引人注目。
几十年来，DNA一直是科学家们关注的重点，而RNA仅仅被视为一个助手，一个遗传指令的被动载体，只是DNA和蛋白质之间的中介。“说到RNA，就连科学家也不清楚它到底有多重要，”他说林恩Maquat他领导着罗彻斯特大学的RNA生物学中心，并与克雷纳分享了沃尔夫奖。“人们认为只有三种RNA，我们已经知道它们的作用，就这样吧。”
但这种观点发生了变化。科学家不仅发现了许多不同类型的RNA，而且他们还意识到我们的大部分DNA都致力于制造它们。“我们现在知道，蛋白质的只有3％的基因组代码，”Joan Steitz.是，耶鲁大学分子生物物理学和生物化学教授，以及自20世纪60年代以来一直在研究RNA的狼奖的另一个共同接受者。“另外97％致力于制作所有这些不同类型的RNA。我们知道他们最丰富，重要的是什么，但是我们仍然没有充分了解的数千个不同的不同。“建立这种理解持有治疗许多遗传疾病的键，其可能来自错误的DNA，但可以通过修补RNA或涉及该RNA的过程来校正。
研究人员认为，RNA具有巨大的尚未开发的治疗潜力。传统上，制药公司在开发新药时，以引起疾病的失效蛋白质为目标。但是靶向RNA可以让问题提前一步得到纠正，在蛋白质形成之前，他说贾斯汀Kinney他是冷泉港实验室的定量生物学家，与Krainer合作研究这种分子的内部工作原理。“RNA是药物开发的一个重要目标，”Kinney说，因为它的用途非常广泛。他的目标是建立新一代rna疗法的路线图。
一世DNA分子过度令人惊讶的是，DNA分子超过了半个世纪的迷人堂兄。毕竟，DNA的魅力双螺旋串，紧紧编织和坐在细胞核内，拥有寿命准则。像女王蜜蜂一样，DNA分子运行其细胞王国，调度为无数的细胞功能的订单。旨在揭示遗传疾病根本的科学家专注于DNA。
但没有女王可以单独运行她的王国。女王需要她的使者，女仆，卫兵和职业。这就是RNA进来的地方。就像他们的女王的散发出来一样，RNA分子对蛋白质组装，催化反应和执行其他职责进行说明，使其细胞统治保持健康。
我们的理解是如此有限，以至于科学家有时都不知道为什么一种药物会起作用。
如果你把每个细胞描绘成一个繁华的王国，你会在始终看到一个Gazillion RNA。您会看到被转录的DNA - 其遗传指令复制到Messenger RNA。这些MRNA将这些指示通过核糖体，细胞蛋白质和肽制造机器，这将相应地组装它们。为了保持输送机，转移RNA将向该蛋白质组装线提供氨基酸。并且专门的核糖体RNA有助于将这些氨基酸缝成蛋白质分子。与此同时，更多的MRNA正在伪造 - 并且就像他们生产一样，它们也被拼接，切割了科学家不确定的原因。这只是Kinney的研究可能揭示的谜团之一。
当一种叫做RNA聚合酶的酶与DNA结合并开始将DNA序列复制成RNA序列时，将DNA转录为mRNA的过程就开始了。但是出来的并不是一个非常有用的“草案”。首先，生成的信使rna的长度是正常长度的10倍，因此必须对其进行修剪或剪接，在剪接过程中，保留某些部分，而去掉其他部分。这种剪接是由一种叫做剪接体的分子机器完成的，它需要去除不必要的核酸序列，即所谓的内含子(从“介入”片段中)，并将剩余的片段，即所谓的外显子串在一起。
“您可以将RNA聚合酶作为报纸记者和脾脏，作为一个非常非常严格的编辑器，记者写道中的10段中的9个段落，”Kinney解释道。“它令人困惑为什么你会雇用这样一个严格的编辑器开始 - 不能你的记者才写得更少？所以拼接似乎是一个非常浪费的过程。仍然有关于它为什么首先演变的争论。“
为什么进化有年龄歧视
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斯泰茨说，普遍的假设是，它允许产生更多种类的蛋白质，他的研究阐明了剪接机制，而人体需要所有这些蛋白质才能发挥作用。除此之外，她发现剪接过程本身是由另一种RNA角色控制的——微小的RNA蛋白质颗粒，称为snRNPs，或snurps。它们从mRNA分子中找到并移除这些内含子。
在患有脊髓性肌肉萎缩的人身上，这个过程遇到了一个小故障。当剪接过程中内含子被移除时，一个外显子也会被切断SMN2RNA-EXON 7.没有这种外显子，用这些RNA指令组装的蛋白质出现缺陷，导致脊柱肌肉萎缩。
Krainer将这一过程比作一本页面乱糟糟的菜谱。他说:“我们的基因组就像一个图书馆，里面有数千本包含蛋白质制造食谱的书籍，每一章都以正确的顺序列出了精确的指令。”但在章节之间有额外的页面(内含子)，不应该在那里。拼接删除了这些页面，使阅读变得简单。如果拼接是正确的，你最终会得到完美的指令。但就SMN2，在第7章中有一个缺陷，所以拼接删除了整个章节。现在你的部分说明缺失了，你不能按照食谱来做。”
这就是斯宾拉扎发挥作用的地方，在剪接层面施展它的魔力。治疗药物本质上是一段类似dna的短链，它与SMN2在该RNA拼接之前的RNA。当它结合时，它阻断了各种其他蛋白质弄乱拼接 - 并且允许外部7被包括。得到的mRNA含有正确的蛋白质组装说明。SpinRaza的第一个批准的药物，为其他基于RNA的疗法铺平了道路 - 以及出于充分原因。
R.以核糖核酸为基础的疗法比传统的以蛋白质为基础的疗法有很大的优势。目前，药物开发人员以故障蛋白质为目标，旨在修复它们的缺陷。但这是一个非常复杂和容易失败的过程，在这个过程中必须实现三件事，Kinney说。首先，药物必须能够与蛋白质分子上的一个点或位置结合。其次，它必须纠正蛋白质的不良行为，例如，关闭蛋白质的活性位点，使其无法造成伤害。最后，它不能干扰身体中的任何其他蛋白质，以避免破坏其他重要功能。
“这是一个非常难解决的问题，”Kinney说，因为“大多数蛋白质没有很多潜在的结合目标。”相反，RNA上布满了结合位点，因为它是为其他分子所设计的。“整个RNA是药物的目标，”Kinney说。“唯一的限制是我们对细胞内各种调节程序如何控制RNA的理解。”
“我们的基因组就像一个图书馆，其中成千上万的书籍包含蛋白质的食谱，每一章都拼写精确指示。”
事实上，我们的理解是有限的，科学家有时不知道药物为什么有效。Kinney举了一个例子。2020年，FDA批准了另一种脊髓肌萎缩药物Evrysdi。与Spinraza相比，它是一个小分子，只有一个DNA碱基对的大小，更容易制造和管理，可以口服。金尼说:“它基本上是通过反复试验开发出来的。”科学家们随机抽取了几十万个分子，在细胞中测试每个分子，看看哪些分子会增加SMN2外显子7拼接。最初的候选分子经过了数年的测试和调整。”尽管最终的药物Evrysdi是安全有效的，但科学家们仍在争论它在分子水平上是如何发挥作用的——尤其是它是如何挑选出来的SMN2第7外显子是众多外显子中的一个。
剪接是人类细胞中发生的最复杂的过程之一，而剪接体是迄今为止发现的最复杂的细胞机制。除了snRNPs，剪接体还包括一百多种不同的蛋白质。令人难以置信的是，所有这些连锁分子部分必须在每个RNA内含子上重新组装。几十年的研究揭示了这台复杂的机器在组装后是如何运作的，但剪接体如何识别它必须切割的特定RNA块却鲜为人知。Kinney解释说:“理解这一点需要新的定量方法。
这就是Kinney正在研究的。利用高精度实验、数学建模和人工智能，Kinney的目标是在分子生物物理学的水平上澄清这些谜题——剪接体如何读取RNA序列并做出切割决定，以及像Evrysdi这样的药物如何瞄准特定目标。剪接会导致许多疾病，包括囊性纤维化和癌症，甚至是那些它不参与的疾病，Kinney说，“可以通过调节剪接过程来治疗。”一旦科学家阐明了参与剪接的分子齿轮，他们就可以确定哪些地方偏离了轨道，并予以纠正。金尼说:“这将为制造新的、更好的药物提供很多机会。”
莉娜·泽尔多维奇(Lina Zeldovich)在一个俄罗斯科学家家庭长大，她睡前听的是关于火山、黑洞和勇敢探险家的故事。她曾为纽约时报，科学美国人，读者文摘，和Audubon杂志，在其他出版物中，他获得了四项关于便便科学的奖项。她的书,《其他暗物质:变废为宝的科学与商业》，将于2021年10月由芝加哥大学出版社出版。你可以在linazeldovich.com.和@LinaZeldovich。
冷泉港实验室对本文的支持。阅读更多鹦鹉螺频道,生物学+之外。
主导图像:鳄鱼/ Shutterstock
