抑郁症疫苗?

O.在这个秋天一个阳光明媚的日子里，我瞥见了新的精神病学。在耶鲁大学附近的一家精神病院，一名抑郁症患者正在接受氯胺酮注射。40分钟后，药物流入她的手臂，进入她大脑的细胞。如果它如预期的那样发挥作用，氯胺酮将成为第一种迅速阻止自杀行为的药物，有可能拯救许多生命。其他关于氯胺酮的研究正在评估它作为预防抑郁症和创伤后应激的疫苗的效果。他们的目标无非是重新定义我们对精神疾病本身的理解。

抑郁症是美国最常见的精神疾病，影响了30％的美国人在他们的生活中。但尽管有了半个世纪的研究，普遍广告和大批准的销售，但抗抑郁药物才能做得很好。他们对待抑郁症，好像是由化学不平衡引起的：泵更多的一个关键成分，或者拿起另一个关键成分，你将解决问题。

但这些化学物质（如血清素）与抑郁症之间的对应关系相对较弱。一种新兴的竞争理论，部分受到氯胺酮功效的启发，认为精神疾病与其说是化学失衡，不如说是大脑结构的变化，而这些变化的主要原因是心理压力。耶鲁大学负责氯胺酮试验的精神病学教授杰拉德·萨纳科拉（Gerard Sanacora）说：“我真的认为压力对精神疾病的影响就像香烟对心脏病的影响一样。”。

该理论描述了压力会逐渐磨碎单个神经元，就像风暴磨碎屋顶瓦一样。反过来，这又改变了它们之间联系的性质和大脑的结构。氯胺酮与一些类似的分子一起，作用是增强神经元对这种损伤的抵抗能力，不仅影响大脑的化学成分，还影响其结构。

精神病院通常不接待病人，直到他们崩溃:一个由脆弱基因塑造的大脑，被损失或创伤的压力破坏。但对其他疾病却不是这样:心脏病、癌症、艾滋病。如果及早发现，这些病症通常可以得到控制。避免危机。

如果Sanacora和志同道合的研究人员是正确的，我们可能正处于一个巨大变化的尖端，这将允许类似的方法来治疗心理健康。这些新方法可以通过给大脑注射疫苗，在精神疾病发作之前预防它。

T.他迫切需要进步:据估计，在所有疾病中，神经精神疾病给社会带来的负担最重。近一半的美国人在人生的某个阶段受到某种精神障碍的影响。每年有4万美国人自杀，其中90%是精神疾病患者，这一数字超过了谋杀或车祸。自2005年以来，美国退伍军人的自杀率几乎翻了一番;2012年上半年，死于自杀的军人比死于战斗的军人还要多。很少有医疗失败能比精神病学在拯救这些人方面的无能更明显的了。

与此同时，治疗可能会非常无效。根据2006年最大的抗抑郁药临床试验STAR*D试验，不到三分之一的抑郁症患者在14周内对药物有反应。经过六个月多的药物治疗，只有一半的患者康复了。33%的人对任何药物都没有反应。当这些药片真的起作用时，它们的作用是缓慢的——这是一种致命的风险，因为患有情绪障碍的人自杀的频率比其他任何人都高。

我们的治疗方法部分不太糟糕，因为我们并不真正明白他们的所作所为。血清素是目前抗抑郁药中最常见的靶标是神经递质，这是一种在大脑中携带消息的化学物质。但是，它是在1935年在肠道中找到的。血清素的名字来自血液血清，克利夫兰诊所科学家在1948年发现了它，并指出化学物质有助于凝血。

当贝蒂扣篮时，一个25岁的博士。哈佛大学的学生，后来在神经元发现血清素，她没有认真对待。此时，脑信号被认为是纯属电池之间的电脉冲。Twarog称这个古老的想法“纯粹的知识分子，”作为他的书中的Gary Greenberg报道制造业萧条. 1953年，她在克利夫兰诊所工作，在老鼠、狗和猴子的大脑中发现了血清素。

Twarog尚不知道血清素在那里做什么，但是一条线索很快就来自D.W.洛克菲勒大学的生物化学家，在纽约的羊毛利。在1954年，在纸上指出，赖乙酸二乙基酰胺或LSD在化学上类似于血清素，并且在脑中类似地加工。由于LSD“呼唤着男人的心理障碍，类似于精神分裂症，”他写道，另一个影响血清素的药物可能用于治疗精神分裂症。Twarog的原始论文需要数年时间才能渗透到男性主导的领域，但她和Woolley的工作将被人们接受，作为血清素等化学物质对大脑信号传导有多么重要的证据。这一发现是神经科学上的一个突破，但它也催生了一个关于精神疾病的误导性的、长期存在的信念。“这篇论文的主题，”伍利写道，“是……5 -羟色胺在心理过程中发挥着重要作用，抑制其作用会导致精神障碍。换句话说，血清素的缺乏是导致这种疾病的原因。”

在同一时间，其他研究人员偶然发现了第一个抗抑郁药，Iproniazid和脂染氨酸。旨在治疗结核病和精神分裂症，这些药物也发生了一些患者“不恰当地快乐”。研究人员发现，药物升高了血清素水平，以及相关的神经递质。¹这就开始了一项大规模的研究，以寻找化学性质类似但作为抗抑郁药效果更好的药物。

制药公司经常说情绪障碍是由“化学失衡”引起的。但这个故事的证据是苗条的。

异丙嗪是第一类能阻止酶分解血清素、多巴胺和去甲肾上腺素(另外两种神经递质)的药物。这些被称为单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)的药物的主要缺点是，它们需要严格的饮食:不含陈年奶酪、葡萄酒、啤酒或腌肉。与这些食物结合在一起，这些药物会导致致命的血压飙升，这是一个常常使病人倾向于放弃它们的麻烦。(小说家戴维·福斯特·华莱士(David Foster Wallace)养了几十年毛伊语;部分是为了逃避食物限制，他在自杀前几个月戒掉了这种药。)另一方面，三环抗抑郁药，如丙咪嗪，通过阻断血清素和去甲肾上腺素的再吸收而起作用。代价是一系列的副作用，从口干到体重增加，到勃起功能障碍和性欲减退。

下一代药物专注于微调同样的机制，并在一定程度上改善了副作用。20世纪80年代，一种名为选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的新型药物问世，带来了百忧解(Prozac)、左洛复(Zoloft)和帕罗西汀(Paxil)等巨大的商业成功。由于SSRIs更专注于血清素，它们被认为是更干净的选择;但在改善情绪方面，它们并不比老药更有效。我们经常想当然地把糖尿病比作抑郁症:如果你抑郁，那是因为你需要血清素，就像糖尿病人需要胰岛素一样。制药公司经常说，情绪障碍是由血清素中的“化学失衡”或类似的信号引起的。左洛复(Zoloft)是一种畅销的抗抑郁药，在一则广告中，一个悲伤的白色圆圈在灰色的云层下可爱地爬行;画外音吹嘘说，抑郁症可能“与大脑中天然化学物质的不平衡有关”。左洛复可以纠正这种不平衡。”

但这个故事的证据是苗条的。Prozac在小时内提高血清素水平但不会改变周数的情绪。当科学家在健康的人身上消化血清素时，它不会让他们伤心。当医生测量抑郁症患者的脑脊液中的血清素水平时，它们并没有找到一致的缺陷;甚至发现了2008年的研究增加抑郁症患者大脑中的血清素水平。在80年代晚期发现的药物天肌减少了血清素水平，缓解了抑郁症。并且研究表明，坠入爱河的人剧本，不高，水平水平。

血清素显然不仅仅是一种感觉良好的化学物质。如果一种基于血清素的药物如佐洛夫能让你更快乐，它会以其他间接方式起作用。作为精神病医生，罗纳德·皮斯是精神病时期他在2011年说，“‘化学失衡’的概念一直只是一种都市传说——从来都不是见多思广的精神病学家认真提出的理论。”

与此同时，因为血清素跌得很短解释抑郁症，更有可能的候选人正在出现。

S.适度的Tress并不有害，而是激励。皮质醇，应激激素，每日循环;与阳光同步，它有助于我们当天唤起我们。在健康方面，当我们需要注意时，激素尖刺：考试，求职面试，约会。对啮齿动物和人类的研究证实，压力的短暂增加，对大脑有益，特别是对于记忆力。在这些尖峰期间，神经元在海马出生和扩展，负责形成新的记忆和理解三维空间的海马形手指，啮齿动物学会更好。在学习时受到压力的学生更加警觉，记得比感觉不到的人更多的人。当压力在一个时刻太强烈时，问题出现了，如强奸或暴力袭击，或者太过持续，如在长期贫困，忽视或虐待中。

压力对大脑结构的改变不同，取决于压力持续的时间。在经历了像童年创伤这样的慢性压力之后，荷尔蒙对大脑细胞的影响会发生逆转:海马体和负责控制情绪和冲动的前额叶皮层中的神经元开始萎缩，而杏仁核(恐惧和焦虑的杏仁核所在地)中的神经元则像杂草丛生的灌木丛一样扩张。但人的脆弱程度不同，这取决于基因和之前的生活经验。米兰大学药理学教授Maurizio Popoli说:“如果你让两个人经历同样的压力事件，其中一人会受到伤害，而另一人则不会。”“这是因为他们对压力的感知不同。”

压力激素最重要的效果是用谷氨酸泛滥的脑部泛滥，大脑的“走”信号。在皮质中使用80％的神经元，这个关键的神经递质将心理过程从记忆中推向心情。谷氨酸触发神经元以产生释放更多谷氨酸的电力突然的电力，这可以在附近神经元中触发电爆发。

这种细胞信号被称为兴奋，是大脑处理信息的基础。就像性兴奋一样，它有起有落;每一个神经放电或突起之后都有一个“不应期”，在此期间神经元不能兴奋。其他神经递质，如血清素，被称为“调节性”，因为它们改变了分泌谷氨酸的神经元的敏感性。皮层中不到1%的神经元通过这些调节器发出信号。正如Popoli所说，这些调节器“对机器的微调非常重要。”但这台机器本身是一台兴奋机器，“由谷氨酸驱动”。

谷氨酸就像一艘船在神经元之间移动。它航行的海叫做突触，它离开的海岸叫做海岸精准医疗突触神经元和目的地，在Synapse的远侧，是帖子神经元突触。另一种被称为胶质细胞的成分，负责将谷氨酸船从突触中移除并回收它们。在每个点上，谷氨酸系统都受到应激激素的影响:应激激素促使第一个神经元发送更多的船只，干扰胶质细胞的循环，并阻塞遥远海岸的码头。所有这些变化增加了突触中谷氨酸残留的数量，使异常信号充斥细胞。事实上，抑郁症患者的大脑，或者至少是抑郁症动物模型，都显示出上述三个问题，导致大脑关键部位长期过量谷氨酸。

这种过量的谷氨酸会使神经元提前启动，并触发细胞内的级联信号，破坏其结构。谷氨酸与神经元结合，并允许大量带正电的粒子进入，包括钙，这对神经元点火至关重要。但过量的钙会激活分解神经元的酶。每个神经元都有树状分支，称为树突，用于与其他神经元通信。当过量使用谷氨酸盐时，树枝的树冠会收缩，就像植物被除草剂浸泡一样。首先，被称为刺的“细枝”消失了。在长时间的压力下，整个树枝都会后退。

这种有害的过程称为兴奋毒性，被认为参与双相障碍，抑郁症，癫痫和神经退行性疾病，如Alzheimer，Huntington和Parkinson。在凹陷的大脑中，许多地区萎缩和干旱，包括前额叶皮质和海马的一部分。导致情绪障碍，萨卡戈拉和他的同事认为的大脑变化部分来自富含谷氨酸的慢性胁迫过滤性神经元。

氯胺酮效果比任何其他药物快，最多65％的患者患者不响应现有治疗。

我们通常认为大脑的适应性是一件好事。就像神经元在发育过程中生长一样，成年人大脑中的神经线路也会发生变化。中风或其他脑损伤后，神经信号会绕过损伤，让非常老的人也能重新学习失去的技能。心理治疗和冥想可以改变治疗后持续存在的大脑活动模式。²

但是精神障碍的神经可塑性假说强调了这种神经自由主义的缺陷:人类大脑的灵活性允许再生，但也使它容易受到压力的影响。在经历过战争的创伤、一次糟糕的分手或一次无家可归之后，一个有遗传倾向的人可能会发现他的思维陷入了长期恐惧或抑郁的循环中。

现在广泛使用的情绪药物集中在像血清素这样的调节神经递质上。然而，氯胺酮直接作用于谷氨酸信号。如果氯胺酮找到了问题的根源，这也许可以解释为什么它比更流行的抗抑郁药起作用更快、更好、更频繁。

并不是每个人都接受谷氨酸和压力是抑郁症的核心的观点。一些专家将压力的影响视为下游效应，而不是情绪障碍的根本原因。西奈山医院(Mt. Sinai Hospital)的成瘾和抑郁症专家埃里克·内斯特勒(Eric Nestler)说:“一种好的治疗方法的作用机制不一定与疾病机制相反。”5 -羟色胺类药物和氯胺酮可能会间接影响抑郁症，而在抑郁症的根源上没有5 -羟色胺或谷氨酸异常。内斯特勒还指出，抑郁症可能包括多种亚型，没有任何单一的原因。他不是把抑郁症当作一种统一的疾病来治疗，而是把它看成一系列症状，每一个症状都有各自的神经根源。

即便如此，我们确实知道氯胺酮比任何其他药物都见效快，并且对65%对现有治疗无效的患者有效。

一世如果氯胺酮被证明是精神病学的救世主，那么它将是一个有着令人惊讶的历史的救世主。自1962年以来，它一直是儿童急诊室的首选麻醉剂，因为它能消除疼痛，抑制意识，很少引起呼吸或心脏问题。正如一篇评论所说，服用氯胺酮的儿童进入“一种感觉隔离的恍惚状态”，没有疼痛、记忆和意识。急诊室医生依靠氯胺酮来确保孩子们没有意识或记忆，比如，骨折的手臂复位的创伤。

另一方面，氯胺酮是一种众所周知的娱乐性药物，有可能被滥用。自20世纪70年代以来，由适量氯胺酮引起的精神分裂之旅已经在俱乐部和锐舞中流行起来，尤其是在香港等亚洲城市。它的镇静作用使“特殊K”成为一种约会强暴药。资助研究的医生、病人和政府机构经常对一种已知会引起幻觉的药物持怀疑态度，就像他们对裸盖菇素和摇头丸等致幻剂持怀疑态度一样，尽管它们有治疗抑郁症或焦虑症的潜力。就像氯胺酮一样，每一种药物在单次注射后都会迅速显现效果。

1999年，也就是克他命在美国被宣布为管制物质的那一年，耶鲁大学的研究人员偶然发现了它的抗抑郁作用。丹尼斯·恰尼共同领导的研究小组现在院长伊坎在西奈山医学院,在曼哈顿,和约翰·克里斯托,现在部门的主席耶鲁大学精神病学,氯胺酮用于研究谷氨酸:由于氯胺酮阻断谷氨酸受体,它可能会显示什么作用大脑兴奋性神经递质在抑郁。令他们惊讶的是，他们发现这种药物通常能在几个小时内让病人感觉更好。一剂比麻醉用的剂量小得多的药物往往可以持续数周。

自1999年以来，十几项研究重复了这一结果，这些研究对象通常是对其他药物无效的患者。氯胺酮对处于抑郁阶段的双相情感障碍患者也有效，不会像经典的抗抑郁药有时那样引发躁狂症。大多数被研究的抑郁症患者对氯胺酮有反应。对于那些经常有自杀倾向的病人来说，这种快速反应可以挽救生命。目前，美国约有50名医生提供氯胺酮输注治疗抑郁症。

在人类身上发现的关于氯胺酮可能预防情绪障碍的第一个证据来自战场。

该领域的许多领导者将氯胺酮和基于谷氨酸的未来快速抗抑郁药的出现视为该领域的一大飞跃。“在我看来，”Sanacora最近告诉NPR，“这是过去50年来情绪障碍治疗中最令人兴奋的发展。”

氯胺酮和传统的抗抑郁药都能产生更完整的神经“树”，但它们通过不同的途径，以不同的速度生长。百忧解和其他含血清素的药物需要四到六周才能见效。一个具有里程碑意义的2003年科学类哥伦比亚大学的RenéHen和现在耶鲁大学的Ronald Duman的研究发现，基于5-羟色胺的抗抑郁药只有在刺激海马中新神经元的生成时才有效。^3.这些新的神经元需要4到6周的时间成熟，大致相当于传统的抗抑郁药用来振奋抑郁症患者精神的时间。2010年的一篇论文认为，ssri类药物像百忧解(Prozac)一样，可能通过抑制应激反应中谷氨酸的释放来发挥作用。因此，即使是老式的抗抑郁药，当它们起作用时，也可能对谷氨酸系统起作用。

另一方面，氯胺酮似乎直接作用于成熟的神经元，使它们更加茁壮地生长，或者保护它们不受损害。氯胺酮的主要作用是阻断一种谷氨酸受体．这导致流入神经元的钙减少，降低了神经元萎缩或自我破坏的风险。

如今，精神科医生和麻醉师为患有病态抑郁症或慢性疼痛的人提供氯胺酮，每剂价格从300美元到1000美元不等。保险通常不包括输注的费用，因为即使它被FDA批准为麻醉剂，它也没有被批准为抗抑郁剂。一种药物的每一种新用途都需要经过FDA批准的多阶段临床试验，通常由制药公司资助，而这些公司没有动力投资一种他们无法货币化的药物。氯胺酮在1966年获得了最初的专利，但该专利早已过期。因此，即使制药公司将氯胺酮作为一种抗抑郁药通过了昂贵的审批程序，医生仍然可以开出便宜的、通用的麻醉药，而不是价格更高的、用于治疗抑郁症的专利药。这是一个古老的故事。碳酸锂，也作用于谷氨酸受体，仍然是治疗双相情感障碍最可靠的药物之一。但是锂，作为一种元素，不能申请专利。因此，尽管这些仿制药很有效，但并没有吸引到很多公司的资金。

O.关于情绪障碍的NE艰难的真相是，并非所有形式都可能是可治愈的。脑成像研究表明了健康与双极脑中的白质之间的结构差异。即使在躁狂或抑郁的集中，人格和睡眠模式的差异也持续存在于双极人物中。结构变化可能具有遗传根，并且一旦出现，难以或不可能逆转。

然而，如果一种药物阻止了情绪障碍的出现，它可能会阻止有害的解剖结构变化的发生。正如疫苗触发身体对抗特定病毒一样，在引发崩溃的危机之前服用氯胺酮等药物可能会保护大脑免受压力的影响。就像疫苗一样，这种药物可能只需要注射一次就可以持久抵抗。

氯胺酮可能对人体起作用的第一个证据防止情绪障碍，不仅仅是治疗，来自战场。在伊拉克受伤的美国士兵接受了包括氯胺酮在内的各种麻醉剂治疗。由于氯胺酮会引起幻觉，外科医生担心它可能会使创伤恶化：可怕的战斗相关幻觉可能使士兵患精神疾病的风险更高。

但他们找到了相反的。在2002年至2007年间在伊拉克伤害的25,000名服务会员中，数据显示，用氯胺酮治疗的退伍军人进行烧伤的后创伤后应激障碍率较低。在住院的平民和士兵中，为烧伤，多达45％的人最终得到了应激障碍。但是，在战场上用氯胺酮治疗的士兵得到了大约一半的杀伤伞 - 尽管他们有更严重的烧伤需要更多的手术和更长的医院住宿。

精神病院通常在病人垮掉之前都不会去看他们:这不是治疗其他疾病的方法。

神经科学家丽贝卡·布拉赫曼(Rebecca Brachman)和她的导师克里斯汀·丹尼(Christine Denny)尝试给老鼠注射氯胺酮，然后让它们接触应激源。^4.研究人员测试了几种类型的压力，包括通过更具侵略性的小鼠将受试者小鼠“欺负”的若干类型的压力。在这次每日哈丁之后，小鼠通常开发啮齿动物等同于PTSD和抑郁症：在新的空间中冻结，拒绝与其他小鼠相互作用，而不是在强制游泳测试中移动。但是，在欺凌之前的小鼠“疫苗接种”比较好转：后来并没有沮丧。Brachman和Denny发现，即使氯胺酮只在身体上持续几个小时，持续数周数的保护。虽然他们还没有测试它，但是，如疫苗，这种保护可能会持续得多。他们的啮齿动物研究表明氯胺酮可以作为预防性而不是作为抗抑郁药来工作。

丹尼说，我们最终可能会例行使用氯胺酮来预防战斗老兵、强奸受害者、车祸或大规模枪击事件的幸存者的PTSD。布拉赫曼说，氯胺酮对小鼠的保护作用似乎最强。由于我们无法预测大多数创伤性生活事件，这将限制药物的效用。但是，如果是在创伤后，在心理损伤发生之前注射——就像烧伤的士兵一样——氯胺酮可能仍然具有保护作用。丹尼正在调查这种可能性

在某些情况下，暴力冲击是可以预见的。布拉赫曼说:“你不知道地震什么时候会发生，但我们知道我们什么时候将派遣联合国工作人员进入灾区。”她认为，当人们知道他们即将面临严重的创伤时，提前服用预防药物可能会保护他们的大脑免受压力的长期影响。想想叙利亚的地震救援人员、消防人员或救援人员，他们把受伤的人从废墟中拖出来。

单一注射可以预防情绪障碍的想法是源于目前的精神思想的根本偏离。但是有一些先例：谈话治疗和谨慎的冥想长期以来一直专注于建立压力的恢复力。双极患者服用“神经保护剂”，如锂锂，而不是治疗目前的症状，而是防止未来故障的保护。

当然，并不是每个人都相信氯胺酮是安全的。内斯特勒说，氯胺酮的长期安全性尚不清楚。麻醉病人服用的剂量要大得多，但他们没有接受常规治疗，而麻醉是作为一种抗抑郁药使用的。

此外，氯胺酮作为街头毒品的声誉很难动摇。许多医生认为幻觉是一种不可接受的风险，他们担心他们可能会产生高品味。耶鲁大学的Sanacora指出，在他的试验中，接受药物或酒精滥用筛查的患者经常会觉得旅途不愉快或不安。他指出，迷幻体验是超现实的，而不是像酒精、Xanax或海洛因这样的毒品所带来的愉悦。极端的氯胺酮中毒，被称为掉进“K孔”，经常被比作濒死或不安的体外体验；对大多数人来说，这听起来很不有趣。

但由于抗抑郁剂剂量远低于持续高位的抗抑郁症，许多患者甚至没有注意到。药物公司也在竞争发展较少的替代品。约翰逊和约翰逊正在测试鼻腔喷雾形式的eskamine，一种氯胺酮的形式，具有较少的精神效果。一家名为Naurex的公司已经完成了Rapastinel的第二阶段试验，一种注射的药物，部分阻断与氯胺酮相同的谷氨酸受体，但不是荧光。

氯胺酮的先驱们强调，他们的预防研究只是一条新路的开始，带来了希望，而不是提供了立即的治疗。布拉赫曼和丹尼强调，氯胺酮可能不是最终使其广泛使用的药物;就像20世纪50年代催生了抗抑郁剂时代的抗结核药物一样，它是第一个开创这类新型精神疾病预防药物的先驱者。布拉赫曼说:“这项工作告诉我们，我们可以事先干预，并创造某种自我强化的抗压能力。”“我们之前并不知道;这是最重要的。其他的一切——我们是否应该使用它，我们如何使用它——这些都是以后的事情。”

泰勒·贝克(Taylor Beck)是布鲁克林的一名记者。在写作之前，他在大脑成像实验室工作，研究记忆、衰老和梦境。

参考文献

1.Maxwell, R.A. & Eckhardt, S.B.药物发现Humana Press，纽约，NY（1990）。

2.肯尼迪，S.H。，et al。一项为期16周的随机对照试验显示，CBT治疗组和文拉法辛治疗组之间的脑糖代谢差异。美国精神病学杂志164，778-788（2007）。

3. Vogel，G.抑郁药的力量可能会在新神经元上休息。科学类301757(2003)。

4.Brachman r.a.。et al。氯胺酮可以预防压力诱发的类似抑郁的行为。生物精神病学(2015)。从DOI:检索http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.04.022

*图片转载的Popoli，M.，Yan，Z.，Mcewen，B.和Sanacora，G.强调突触：压力和糖皮质激素对谷氨酸盐的影响。神经系统科学自然评论1322-37(2011)。