一种不太可能治愈的癌症带来了新希望

J就像纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家在过去20年里测试的每一种治疗膀胱癌的新药一样，这种药物似乎没有任何效果。在研究中，44人被给予依维莫司作为最后的尝试，以减缓或阻止他们的晚期癌症。当研究人员分析数据时，他们可以看到这种药物并没有减缓或阻止肿瘤的生长。依维莫司似乎是另一个失败。

然后是45号病人。她加入了晚期转移性癌症的试验。肿瘤已经侵入她的腹部深处，在她的CT扫描上出现了灰色的实性斑点。享年73岁。所有标准的膀胱癌药物对她都不起作用了;用肿瘤学家令人沮丧的行话来说，她“治疗失败了”。她参加这项研究只是因为她碰巧是2010年1月斯隆-凯特琳学院的一名患者。2010年4月，她的癌症消失了。

这种惊喜在药物研究中并非闻所未闻。身体是不稳定的，每个身体都有自己独特的基因蓝图和环境输入的组合。所以有时候一个病人会被一种对其他人没用的药物治愈。在过去，这些惊人的反应被认为是无视医学之谜的异常反应。医生们只是耸耸肩，感谢他们的幸运之星，尽管这项研究失败了，但他们确实帮助了一个人。

但这一次不同。临床肿瘤学家大卫·索利特(David Solit)是斯隆-凯特林(Sloan-Kettering)的发展治疗学主任，他看到了一个新的机会，可以通过对这位女性癌症的整个基因组进行测序来解释发生了什么。就在五年前，解码和分析来自肿瘤的所有30亿个DNA碱基是非常耗时和昂贵的。现在测序只需几天时间。

Solit仔细研究了这名异常患者的基因密码，发现了两种突变，使她的肿瘤对这种药物敏感。他发现，她的一种突变在其他膀胱癌患者中出现了约8%到10%，这意味着他们也可能得到依维莫司的帮助。他的成功激发了一系列研究“特殊反应者”的项目:那些罕见的癌症患者，他们在别人没有的情况下表现良好。

Solit解释说，癌症是一种个人疾病。每个肿瘤都是由有缺陷的基因和蛋白质组成的。通过研究特殊反应者的遗传特性，医生可以系统地识别癌症亚型的弱点，并针对其独特的弱点使用药物。索利特说:“这证明了在过去30年里，人们对基因组了解了多少。”“我们一直想知道为什么有些人的反应如此之好。现在我们有能力了。这将真正改变我们治疗病人的方式。”

U不太可能的病例在医学上有杰出的历史。现代精神科学在很大程度上要归功于菲尼亚斯·盖奇(Phineas Gage)的一次离奇事故。盖奇是19世纪的一名铁路建筑工头，他的工作是用一根3.5英尺长的铁棒把炸药装起来。1848年9月13日，火药在他脸上爆炸了，枪杆从他的下巴飞了出去，从后脑勺飞了出去。尽管困难重重，他还是活了下来。但他的性格发生了变化。原来精明和耐心的盖奇变得令人讨厌和不可靠。

照顾盖奇的医生约翰·马丁·哈洛(John Martyn Harlow)观察敏锐，他认为盖奇的性格变化是由于左脑额叶的破坏造成的。盖奇不太可能的转变揭示了一个关于大脑的普遍真理:大脑的某些特定部分——额叶——是自我控制所必需的。菲尼亚斯·盖奇的奇怪案例仍然在神经科学教科书中被提及。

罕见事件也可能导致新的治疗方法。据说，英国内科医生爱德华·詹纳观察到18世纪一位挤奶女工感染了牛痘，因此对天花有免疫力，这为第一批疫苗的发明铺平了道路。治愈艾滋病毒的新想法正从“柏林病人”这一著名的不幸案例中浮现出来。蒂莫西·雷·布朗是艾滋病病毒携带者，2006年患上血癌白血病。他的化疗和放疗清除了他的免疫系统细胞，而这正是病毒的藏身之处。然后，他接受了骨髓移植手术，移植对象是一个罕见的具有能抵抗艾滋病病毒的基因突变的人。今天，布朗的体内仍然没有艾滋病病毒的迹象，他的病例激发了一项研究，通过基因工程改造艾滋病病毒阳性患者的细胞来抵抗病毒。

“我们一直想知道为什么有些人的反应如此之好。现在我们有能力了。这将真正改变我们治疗病人的方式。”

在过去，癌症研究人员无法利用他们意外的异常成功。人们对癌症生物学的了解还不够，正确的工具也没有发明出来。美国国家癌症研究所(NCI)癌症治疗与诊断部门主任詹姆斯•多罗秀(James Doroshow)说:“即使患者病情完全缓解，你也无法找出原因。”这种情况在21世纪初发生了改变，那时人们可以通过分析癌症肿瘤的基因来寻找线索。

第一个重大成功来自于对非小细胞肺癌(最常见的一种)的药物吉非替尼的研究。吉非替尼只帮助了不到20%的患者，但也有少数例外患者恢复得非常迅速。2004年，哈佛大学的两个研究小组发现，应答者的表皮生长因子受体(EGFR)基因发生了突变。EGFR是调节细胞生长方式和死亡时间的众多基因之一，这种突变基本上迫使它输出两到三倍于正常水平的生长信号，从而加剧了癌症。吉非替尼挂断了信号。后来的一项临床试验证明，在某些EGFR突变的患者身上，这种药物能抑制肿瘤长达9个多月。

随后从非凡的回应者那里收集到更多的见解。在一项22人服用索拉非尼的研究中，一名黑色素瘤患者的肿瘤迅速萎缩，这是调节细胞生长、分裂和生存的KIT基因突变造成的反应。患有某些黑色素瘤(比如生长在粘膜上的黑色素瘤)的人现在经常接受这种突变的检测。这种药物帮助了大约40%的突变患者，这对于一种曾经没有有效治疗方法的癌症来说是一个令人印象深刻的进展。

在这些研究中，研究人员必须对基因组中的何处寻找罪魁祸首进行有根据的猜测。这就是“路灯下的钥匙”现象:他们只能检测他们已经怀疑与癌症有关的基因。但随着DNA测序的速度和效率的飙升，以及其价格的暴跌，对整个肿瘤基因组进行测序以尽可能广泛地撒网开始显得合理。到了2010年，当这位膀胱癌患者(她不希望自己的名字被公开)对依维莫司的反应如此之好时，分析她整个肿瘤的技术已经成熟。

这名异常患者已经接受了几轮治疗，包括在斯隆-凯特琳纪念医院(Memorial Sloan-Kettering)进行的手术。这是另一次幸运的发现，因为它让Solit的团队获得了她的组织样本，并进行了测序。癌症通常始于突变，导致细胞分裂过多，忽视正常的停止信号，逃避修复或防止DNA复制错误的质量控制。“癌症是一种突变疾病，”Solit说。

这名异常患者的癌症已经累积了17136个突变，其中140个似乎是最可疑的，因为它们出现在基因组的“编码”区域，该区域包含如何构建在细胞中起作用的蛋白质的指令。在这140人中，有两个人对索利特来说尤其危险。在一个名为TSC1的基因中，它的8600个DNA碱基对中只有两个缺失，但这个错误会导致该基因产生它本应产生的蛋白质的缺陷版本。在NF2基因中，一个错误意味着蛋白质只能构建一半，不能完成它的工作。

Solit现在可以看到这些突变是如何受到依维莫司的影响的，依维莫司是一种通常用于器官移植后抑制免疫系统和抗击晚期肾癌的药物。依维莫司关闭了被称为mTOR通路的相互作用蛋白质链中的一个关键环节，该通路促进了细胞的生长、分裂和生存。这种药物可以抑制免疫系统的细胞分裂，而细胞分裂是攻击外来组织和保护移植器官的必要条件。同样，它能减缓癌症中不受控制的细胞分裂。令人惊讶的是，这名女性的两种突变，NF2和TSC1，都会影响mTOR系统。索利特说:“回顾过去，我们的病人对这种特定药物的反应非常好，这并不奇怪。”“她的突变激活了药物靶点的通路。”

Solit的团队分析了13个参与试验的人，发现另外三个人身上有不同的TSC1突变，其中两个人的肿瘤对该药有轻微的收缩。(其他人都没有NF2突变，这可能就是为什么只有她一个人反应强烈的原因。)与此同时，在研究期间肿瘤生长的9人中有8人没有突变。

D美国国家癌症研究所的奥罗秀说，Solit的工作“点亮了灯泡”。它展示了如何对特殊反应者进行系统分析。受他的启发，NCI现在正在查阅自己的档案，重新审视在过去十年中参加NCI赞助的临床试验的大约1万名患者的异常反应。想象一下在政府仓库的尽头有一长排的板条箱《夺宝奇兵》宝藏就在那里，只要有人去看。“我们应该更多地研究这些人，因为我们现在有了手段，”芭芭拉·康利说，她是国家癌症研究所癌症诊断项目的副主任，也是该项目的负责人。

在项目开始后的几个月里，康利的团队已经找到了大约100名特殊的急救人员。接下来的步骤是查明他们的肿瘤是否进行了活组织检查，组织样本是否仍放在冰箱的某个地方，以及它的形状是否足够好，可以进行测序。从明年开始，该组织将邀请任何正在进行临床试验的科学家提交新病例。

NCI项目将包括全基因组测序(如果他们有足够的组织样本)和对整个“外显子组”的重复读取——这1%的人类DNA被翻译成外显子，这些序列被用作蛋白质构建的模板。康利解释说，两者兼用的原因是，即使是单个肿瘤内的癌细胞，通常也有各种突变。对整个外显子组进行数十次的测序可以捕获一个肿瘤中大部分重要的遗传变异，这比一遍又一遍尝试对整个基因组进行测序更实用。最后，还将分析RNA表达。RNA是DNA和蛋白质之间的一种中介，通过评估RNA，我们可以了解哪些基因启动了，以及它们产生了多少蛋白质。

想象一下《夺宝奇兵》最后政府仓库里一排排的箱子:宝藏就在那里，只要有人会去看。

其他精英癌症研究中心和基因组测序中心也有类似的内部项目。与NCI项目类似，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的“不同寻常的回应者”项目也开始梳理档案，寻找过去的“异常者”。在诊所里，如果病人有不同寻常的反应，不管是好是坏，也会被要求进行基因组测序和其他类型的基因分析。

即使每个异常病例只适用于一种癌症的3%或7%，随着更多病例得到解决，好处很快就会累积起来。“我们谈论的是一小部分患者，他们在一起会产生根本性的变化，”MD安德森癌症研究治疗部门主席、领导“不同寻常的反应者”项目的Funda Meric-Bernstam说。在某些情况下，现有的癌症药物可以简单地重新使用，比如发现一种免疫抑制药物对某些膀胱癌有效。或者，这可能意味着为一种被放弃的实验性药物找到新的生命。如果康利和多罗秀秀能够确定哪些人可能会受益于一种被废弃的药物，制药公司可能只需要做一到两项进一步的研究，就可以让这种药物获得常规使用的批准。

未来可能会像华盛顿大学(Washington University)基因组研究所(Genome Institute of Washington)几年来正在发生的事情一样，在那里，基因组测序被用来帮助那些已经没有选择的复发癌症患者。该项目将Solit 's等研究的见解应用于实践，分析病人的肿瘤，以确定目前可用的药物是否可能针对麻烦制造者突变。结合全基因组测序、外显子测序和RNA表达分析——华盛顿大学遗传学教授和基因组研究所联合主任伊莱恩·马迪斯称之为“玛莎拉蒂方法”——研究小组将全面的基因图谱与针对特定基因变体的药物数据库进行比较，以寻找匹配的药物。

就在最近，Solit的小组解决了另一个特殊的应答者之谜——一个输尿管癌的病例，通过新旧药物的结合被消除。这种老药是一种标准的化疗疗法，它可以防止DNA在细胞分裂过程中为了复制自身而释放。这种新疫苗能使细胞对辐射的影响敏感。这名患者的RAD50发生了突变，它与修复断裂的DNA链有关(严重修复的DNA会导致不受控制的癌症生长)。在这方面，这个异常的发现可能会导致一种新的治疗方法，因为Solit研究的其他肿瘤中约有4%有影响部分RAD50复合体的突变。“研究这些个体的癌症可以告诉我们很多，而不仅仅是一个随机的癌症病例，”Solit说。“有一种表型——一种反应——给你关于基因的信息。”

Solit目前正在对TSC1突变进行快速、可靠的测试，以筛选出可能接受依维莫司治疗的膀胱癌患者，并计划进行一项新的研究，在他们身上测试药物。那最初的异常值，那个患膀胱癌的女人呢?三年后，她仍然在服用依维莫司，而且仍然有“完全的反应”，Solit说。她做的很好。

凯特·麦高恩是发现他是一名常驻加州伯克利和纽约市的独立记者。