一种几十多年前，迈克门德尔开发了一个新的测试，可以衡量实验室大鼠的幸福水平。布里斯托大学兽医学校的动物福利研究员Mendl正在寻找一种客观的方式来判断囚禁中的动物是否遭受痛苦。Specifically, he wanted to be able to measure whether, and how much, disruptions in lab rats’ routines—being placed in an unfamiliar cage, say, or experiencing a change in the light/dark cycle of the room in which they were housed—were bumming them out.
他和他的同事明确地汲取了一种广泛的心理学文学，描述了情绪障碍的人们如何，如抑郁症流程信息和做出决定：他们倾向于关注并记得更多的负面事件并以更负面的方式判断暧昧的事情。你可能会说他们倾向于将众所周心的玻璃视为半空而不是半满。“我们认为更容易测量认知事物而不是情绪化的东西，所以我们设计了一个测试，让我们一些指示动物如何在模糊性下响应，”Mendl说。“然后，我们可以用它作为他们所在情感状态的代理衡量标准。”
首先，他们训练老鼠将一种音调与积极的事物(当然是食物)联系起来，将另一种音调与消极的事物(听到令人不快的噪音)联系起来。他们还训练他们一听到好的音调就按杠杆。然后，在测试中，他们会播放一种中间音调，观察动物的反应。老鼠有很好的听力，那些在笼子里生活没有受到干扰的老鼠能够很好地判断新音调与其他两种声音之间的位置。如果它更接近积极的音调，它们就会按下杠杆，如果它更接近消极的音调，它们就会停止。但那些在过去两周内改变了日常习惯的人对这一听觉信息的评价则更为消极。从本质上讲，他们的负面反应渗透到声音连续体的积极部分。
由于Mendl于2004年发布了他所谓的判断偏见任务，因此已被证明可以在至少15种其他物种中工作，包括狗，羊，蜜蜂，甚至是美国人类。一些科学家 - 他自己包括 - 已经开始询问它超出了动物福利的作用。考虑到它探讨了抑郁症的核心临床措施之一，可用于评估该条件的急需新药的功效吗？
神经科学的药物发现已经击中了一堵墙壁，只有1种药物在临床试验的最后阶段测试了1种药物，达到了终点批准。凭借很少的例外，几十年来没有批准任何新的心灵障碍药物。您可能会认为毒品失败，因为它们被发现有毒，但大多数都在临床试验中死亡，因为它们没有展示工作。追溯到问题的根源，以及沿着药物开发途径的一个大绊脚石是动物测试 - 并且大多数是在啮齿动物中完成的点 - 错误地预测他们。
“我们有很多经验与这个-15到20年的失败，”Novartis生物医学研究院的全球神经科学主管Ricardo Dolmetsch说。“我可以命名14或15个例子[测试药物]，这只是梦幻般的动物，并没有任何人在人类中。”
即使这些故障已经累计，神经科学家也携带越来越有效的工具，用于确定在精神疾病中发挥作用的基因，并且大脑电路这些基因控制越来越靠近这些疾病的病理。作为毒品公司 - 在过去几年的几年里，在大量被遗弃或强烈地限制了他们在神经科学和心理健康中的努力 - 开始将脚趾浸入水中，似乎是一个适合的时间，询问啮齿动物中人类思想的方面是否建模甚至可能。
O.NE Word解释了为什么在动物模型中测试神经精神药物很难，并且这个词是语言。如果我们希望人们告诉我们他们的感受，我们问他们。当然，动物必须向我们展示 - 事实证明我们使用的一些方法是指导他们这样做并没有那么大。对抑郁症尤其如此。我们如何知道老鼠抑郁症？
在创始人Roger Porsolt之后，一个名为“强制游泳试验”或“Porsolt测试”的实验，自20世纪70年代末以来，至少由制药公司和药物监管机构被广泛使用。
这是一个卓越的故事。在20世纪中期之前，精神病或精神病疾病的治疗主要是由睡眠治疗，胰岛素休克治疗，雌激素等手术等的心理治疗或干预措施组成，或电气脑刺激 - 最突出，电静脉疗法。突然突然通过意外发现1952年致氯丙嗪的抗精神病药的发现，将这些条件重新想象为可以用精心设计的丸校正的化学不平衡。
最初，这些新化合物在制度化患者中首次运行。药用化学家有一种合成狂潮，沿着调整效力和副作用曲线的希望似乎有效的化合物，或者进一步扩大精神毒性药物的聚合物。很快，公司开始自由地向学术研究人员提供早期的化合物，他们是观察这些新颖的化学实体所表现的动物。
“我可以命名为动物梦幻般的一个例子，并没有对人类做任何事情。”
到了20世纪70年代，各公司纷纷投入巨资进行自己的行为测试，主要是对啮齿动物进行测试。抗焦虑药物的销量很大，筛查它们的方法也不多;例如，观察实验化合物是否能提高老鼠探索陌生环境的兴趣，或提高老鼠做出习惯避免的行为的意愿。很难说这些任务是否或多接近反映了人类所经历的焦虑。当然，这种药物测试借鉴了动物行为学和行为主义这两个相对较新的领域，这些领域通常假设从实验室动物身上收集到的行为原则广泛应用于人类。
然而，对于抑郁症以及精神病等条件，测试并不是很好，因为他们依赖于药理学的强烈。给予大鼠已知诱导似乎具有疾病特征的状态的药物，然后看看实验化合物是否反转效果。问题是，该系统本质上是装配的，以找到由诱导药剂所做的相同机制工作的药物。
当时，Porsolt正在为法国制药公司的Synthelabo（后来收购）工作。在进行水迷宫实验的同时，他注意到他的老鼠倾向于停止在任务中间游泳。他发现很好奇，它让他想起了另一名研究员的工作，马丁·塞尔格曼。早些时候，塞利格曼发现，狗被困在不利情况下，他们无法逃脱，最终停止尝试他被称为“学会无助”的现象。用他的老鼠观察到了什么样的盗标。
Porsolt很快设计了强制游泳测试，这使得它在两页报告中首次亮相自然1977年。它很容易执行。研究人员将鼠标或大鼠放入水的烧杯中，没有出口。几分钟后，它不仅仅是几分钟，它就停止努力逃避，只需挂在水中，不动。动物给予抗抑郁药物在进行手术之前第二次，令人垂涎欲滴，在显然屈服于他诗意的“行为绝望”之前挣扎。
几乎远离，学习抑郁症和制药公司开发新药的学术研究人员开始使用它以全力使用它。“在过去的20年里，在他们没有使用游泳测试的最后20年里，没有一个新引入的抗抑郁药的档案，”Porsolt现在说。“它已成为标准测试。”
该测定给出了20世纪70年代可用早期抗抑郁药的正确答案，其中验证了它 - 也就是说，使动物漂移的药物越来越长，也缓解了人们的抑郁症。由大多数账户，它在1987年在美国批准的第一个血清素再摄取抑制剂的疗效预测，特别是Prozac（Flyoxetine）的疗效。
Porsolt承认，他在推理他归因于动物的经历时，他造成了一场非常拟人的跳跃。但他没有看到它是一个问题。“你知道，我是一个实用主义者，”他说。“参与人类术语没有错，只要你把它放在测试中。”
什么让人说服了他的测定是真正的交易是可用的抗抑郁药，然后倾向于使动物缓慢，但在测试的背景下，他们具有相反的效果。“这是第一个很大的惊喜 - 你给予含丙胺类的时间三环的古典抗抑郁药，否则镇静剂，动物再次变得活跃，”他说。因为诱导这种状态不需要预先施用药物，所以他认为他的行为测定可以理论上可以在任何类型的化合物中鉴定抗抑郁作用。
在最初的模型中没有什么可挑剔的。神经生物学处于幼虫状态，而“动物实验真的很聪明，”史蒂文·e·海曼(Steven E. Hyman)说。海曼是麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology)和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of Harvard)斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的主任，1996年至2001年担任美国国家心理健康研究所(National Institutes of Mental Health)主任。但在20世纪80年代，当精神药物进入大众市场时，制药公司加倍依赖简单的行为测试(如强迫游泳测试)来筛选新化合物。
海曼说，在一段时间内，这些药物在安全性和副作用方面都有所改善。然而，它们的功效通常并不明显，人们很快就发现，行为测试并不能帮助识别新的化合物类型。然而，各大公司仍在不断推出相同的动物模型。“它们是公认的模型，而且操作起来又快又容易，”马克•特里克班克(Mark triclebank)说。他创立了礼来公司(Eli Lilly)的认知神经科学中心(Centre for Cognitive Neuroscience)，直到几年前还担任该中心主任。该中心是一个产业界和学术界合作的机构，旨在改进动物认知模型。他表示:“过于关注结果和截止日期，往往会让人们只担心数据收集，而不是数据的质量。”
今天，Prozac抵达市场后30年，已经发现了几种新型抗抑郁药。（其他精神病疾病，如精神分裂症，没有更好的表现。）事实是，强迫游泳测试是抑郁症的较差的待命。没有办法得出决定老鼠或小鼠停止在桶里游泳。“这可能是那些实际上是聪明的啮齿动物，因为他们一旦他们意识到他们没有溺水，他们就会节约能量，”凯尔曼说。“如果你给他们含imipra嗪或类似物的药物，他们挣扎的时间更长，为什么会更好？”Bristol大学的精神医学家Emma Robinson同意。她说，Porsolt测试可能是开发Prozac和第二代抗抑郁药的关键，但是，“诚实，我认为我们不知道我们知道强迫游泳测试测量了什么。它给出了很多错误数据。“
一种判断动物中的这种行为测试的难度的重要部分，并且不透露人类的思想会透露到我们可能称之为人类实施的错误。采取另一个普遍存在的行为测试，莫里斯水迷宫，研究人员在其中释放一只大鼠或小鼠进入一池水，然后找到淹没平台的时间要长度。通常，在几种试验中，动物在将某种东西放在脚下的东西时，动物越来越快，揭示了其使用空间记忆。
但这项测试也被用来代替临床相关的记忆丧失，比如老年痴呆症，尽管没有证据表明它在这方面适用。斯坦福大学(Stanford University)研究动物模型的神经学家约瑟夫·加纳(Joseph Garner)说:“这是一种基于恐惧、出于恐惧而逃避的方法，与它经常用于治疗的疾病几乎没有关联。”加纳指出，事实上，尽管莫里斯水迷宫是行为研究中使用最广泛的测试之一，但2007年的一项研究发现，动物的表现与视觉灵敏度密切相关，表明这既是一种视觉测试，也是一种记忆测试。
疼痛研究中使用的行为试验提供了另一个漂亮的例子。镇痛药在老鼠中有效的一种标准度量是它从加热灯汲取爪子的速度。然而，从衰弱的痛苦中取决于令人衰弱的痛苦，这与一般困扰的痛苦 - 这往往是慢性而不是急性的，并且来自身体外部而不是来自身体的剧烈。如果药物可以治疗动物中的一种疼痛，蒙特利尔麦吉尔大学的痛苦研究员Jeffrey Mogil表示，这并不意味着它将在人类中的其他类型工作。“这是人类症状的不匹配，以及动物中症状的选择，”Mogil说。这种解离已经阐述了寻找新的止痛药，但他解释说我们不应该感到惊讶。“我们使用该测试，因为它对我们方便，可靠。”
随着所有这些问题，越来越多的研究人员称，在精神病学中使用动物模型需要一个重大的重新思考，因为这些行为测试的种类依赖于探测啮齿动物的思维，根本不符合人类的思想。啮齿动物和人类的行为都是由非常不同的进化轨迹，笔记Hyman的形状，并假设他们支持同一脑电路的支持，因为它们与我们类似于我们是“在与[分类]昆虫，鸟类的同样的知识球场相同的智力球场蝙蝠在一起，因为他们都是飞。“
“太多关注结果和截止日期倾向于推动人们只担心收集数据而不是其质量。”
这是否意味着要提出允许研究人员将动物的精神状态直接与人类进行比较的任务是不可能的？也许不是。在过去的几十年里，神经精神科医生已经为探测过程的人类认知任务制定了标准化的电池，以便更好地了解任何特定疾病中含有在一起的症状群体。由于强烈的重点放在不依赖语言的任务上，因此该领域能够通过“反转”它们 - 基本上，在动物模型中尽可能紧密地重建它们的工作。
同时，神经影像 - 无论是人类和啮齿动物的进步 - 意味着它可以确保相同的大脑区域和相同的电路都接合在人和动物模型中。“如果我们看到大鼠中涉及的同一神经电路，或者如果某些特定的任务或药物强度在大脑的不同部分之间的沟通，那么我们知道我们有一个可翻译的任务，”神经科学家霍莉·摩尔说哥伦比亚大学使用动物模型来研究精神分裂症的神经基础。“我们现在刚刚有成像钩。”
几年前，辉瑞公司的授予推出了罗宾逊 - 布里斯托尔大学精神医学家 - 以努力建立在Mendl的大鼠幸福任务中，并开发一个更适合药物测试的努力。罗宾逊而不是拥有动物判断不同音调之间的相似性，他们让他们挖掘食物，这是一个与他们的生活更相关的任务。她训练他们将特定的挖掘材料 - 说，锯末或沙子与食物奖励联系起来。当被要求在两种类型的挖掘材料之间进行选择后，他们的选择是通过在实验室大鼠标准中具有美好的一天，当他们培训时都有美好的一天。她的实验室已经开始探索如何将这些大鼠的衡量精神状态与培训的人培训的人进行比较，以便做出这样一项任务的人类版本。但是罗宾逊承认，在确定使这场比赛中的意义意味着有很多工作要做。
目前，没有人可以肯定会肯定所有这项活动是否会为需要它们的人生产新的药物。摩尔说，在精神分裂症中，对该领域已经存在一些积极的影响。“我看到文学文献迈向行为任务的更加周到的方法，更广泛地质疑人类和动物研究的潜在潜在的假设，”她说。“我知道我们不会像我们去过的时间浪费时间。”
这可能是前进的方式不是放弃啮齿动物的行为测试，而是为了改善它们。Garner认为，对于在大鼠或鼠标行为良好精通的研究人员来说，没有先验阻碍设计研究，使啮齿动物的认知能力直接与人类进行比较。他说，许多行为实际上在进化上是保守的，大脑成像或其他技术可以用来确保相同的神经回路在不同物种之间进行。然而，即使这种方法有效，也不清楚制药公司是否会遵循这条路线，因为这类测试很可能更复杂、时间更密集，也更昂贵。
诺华州，一个是不同的路线。该公司计划在啮齿动物中测试新药。但是，不仅仅是福斯的行为测试，使啮齿动物思想和人类疾病的假设造成假设，他们将使用这些动物来确定药物击中它的细胞或脑区域。至于测试药物是否治疗精神疾病的某些成分，诺华队将恢复到未来 - 这是直接对人类的。Dolmetsch猜测精神科的其他公司正在做同样的事情。有些公司的领导将通过开发更好的氯胺酮类化合物，偶然发现在人类中具有精神疗效。其他人将通过解剖神经电路，以罕见的突变指向大脑和心灵疾病的一些机制。
“我认为学习动物行为对自己的缘故仍然有价值，”Dolmetsch说。“这不一定是建模精神疾病的最佳方式。”
Katsnelson是一位拥有神经科学博士学位的自由科学作家。她住在马萨诸塞州的北安普顿。
